La FDA accorde une Priority Review à garetosmab pour la fibrodysplasie ossifiante progressive, une maladie osseuse rare

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté dans le cadre d’une Priority Review la demande d’autorisation de mise sur le marché de produit biologique (Biologics License Application, BLA) pour garetosmab dans le traitement des adultes atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive. La date cible de décision de la FDA est fixée à août 2026.

Garetosmab est un anticorps monoclonal qui bloque Activin A, une protéine que les scientifiques de Regeneron ont identifiée comme déterminante dans le développement des lésions d’ossification hétérotopique chez les personnes atteintes de FOP. En ciblant Activin A, une protéine de signalisation identifiée par les chercheurs de Regeneron comme un facteur moléculaire central de la formation osseuse ectopique dans la FOP, garetosmab peut neutraliser la protéine et interrompre la signalisation ostéogénique en aval responsable de la croissance osseuse pathologique.

La FOP est une maladie génétique implacable, ultra-rare, dans laquelle les muscles, les tendons, les ligaments et d’autres tissus conjonctifs sont progressivement envahis par une formation osseuse anormale, un processus appelé HO, qui entraîne un dysfonctionnement important de ces structures et des déformations squelettiques. L’HO de la mâchoire, de la colonne vertébrale, de la hanche et de la cage thoracique peut rendre difficile la parole, l’alimentation, la marche ou la respiration, entraînant une perte de poids et une diminution croissante de la mobilité. La plupart des personnes atteintes de FOP utilisent un fauteuil roulant à l’âge de 30 ans, et la médiane de survie est d’environ 56 ans. Environ 900 personnes sont diagnostiquées avec une FOP dans le monde, et l’on pense que beaucoup d’autres restent non diagnostiquées ou font l’objet d’un diagnostic erroné.

La BLA s’appuie sur des données d’efficacité et de sécurité issues de l’essai de phase 3 OPTIMA, positif, évaluant garetosmab chez des adultes atteints de FOP. Les deux doses de garetosmab (3 mg/kg et 10 mg/kg) évaluées dans l’essai ont montré une forte efficacité pour réduire le nombre total et le volume des nouvelles lésions de HO à 56 semaines, comparativement au placebo. Concernant l’analyse du critère principal, la réduction du nombre total de nouvelles lésions de HO par rapport au placebo (n=21), les patients ayant reçu la dose de 3 mg/kg (n=19) ont présenté une réduction de 94 % (1 lésion vs 19 lésions ; p=0,0274), tandis que ceux ayant reçu la dose de 10 mg/kg (n=23) ont présenté une réduction de 90 % (2 lésions vs 19 lésions ; p=0,0260). Une analyse post-hoc a également montré que les deux doses de garetosmab étaient associées à une réduction de plus de 99 % du volume total moyen (cm3) des nouvelles lésions de HO comparativement au placebo (3 mg/kg : 0,01 cm3 vs 10,45 cm3 ; p nominale=0,0013 ; 10 mg/kg : 0,02 cm3 vs 10,45 cm3 ; p nominale=0,0005).

OPTIMA est un essai de phase 3, multicentrique et multinational, visant à évaluer l’efficacité de garetosmab sur la réduction de la formation osseuse hétérotopique, ainsi que sa sécurité, sa tolérance et sa pharmacocinétique, chez des patients présentant une FOP active. L’essai a inclus 63 participants âgés de 18 ans et plus, porteurs de toute variante d’Activin A receptor de type I (ACVR1) causant la FOP, présentant une activité de la maladie FOP ou une progression des lésions de HO, et ayant un score cumulé de l’échelle analogue d’atteinte articulaire au dépistage de =19. Les participants éligibles ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse 3 mg/kg de garetosmab, 10 mg/kg de garetosmab ou un placebo, une fois toutes les quatre semaines pendant 56 semaines.

À 56 semaines, parmi les 63 personnes atteintes de FOP âgées de 18 ans et plus ayant participé à l’essai OPTIMA, des événements indésirables graves apparus sous traitement (treatment-emergent) sont survenus chez 1 patient traité par garetosmab 3 mg/kg, 2 patients traités par garetosmab 10 mg/kg et 2 patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence =30 %) sont l’épistaxis, l’augmentation de la pilosité, l’abcès et l’acné.

La Priority Review est accordée aux demandes d’autorisation visant des traitements susceptibles d’apporter des améliorations significatives dans le traitement, le diagnostic ou la prévention d’affections graves. La FDA avait précédemment accordé à garetosmab la désignation Fast Track et la désignation Orphan Drug pour la prévention de l’HO chez les patients atteints de FOP. Garetosmab a également obtenu la désignation Orphan dans l’Union européenne, et d’autres dépôts réglementaires pour garetosmab sont prévus dans des pays du monde entier.

S’il est approuvé, garetosmab constituerait la première thérapie ayant démontré une réduction à la fois du nombre et du volume des lésions osseuses hétérotopiques nouvellement formées chez des adultes atteints de ce trouble. Un essai de phase 3 de garetosmab chez des adolescents et des enfants atteints de FOP, OPTIMA 2, devrait débuter plus tard cette année.

Garetosmab a été généré à l’aide de la plateforme VelocImmune de Regeneron, un système de découverte d’anticorps génétiquement humanisés qui a soutenu plusieurs thérapies par mAb déjà approuvées. La sécurité et l’efficacité de garetosmab, ainsi que son utilisation potentielle dans le traitement de la FOP, sont à l’étude et n’ont pas été entièrement évaluées ni approuvées par une quelconque autorité réglementaire.