FDA gewährt vorrangige Prüfung für garetosmab bei der seltenen Knochenerkrankung Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

Die U.S. Food and Drug Administration hat den Biologics License Application für garetosmab zur Behandlung von Erwachsenen mit Fibrodysplasia Ossificans Progressiva zur vorrangigen Prüfung (Priority Review) angenommen. Das Zieltermin (target action date) für die FDA-Entscheidung ist August 2026.

Garetosmab ist ein monoklonaler Antikörper, der Activin A blockiert – ein Protein, das Regeneron-Wissenschaftler als entscheidend für die Entstehung heterotoper Ossifikationsläsionen bei Menschen mit FOP identifiziert haben. Durch die gezielte Hemmung von Activin A, einem Signalprotein, das von Regeneron-Forschern als zentraler molekularer Treiber der ektopen Knochenbildung bei FOP beschrieben wurde, kann garetosmab das Protein neutralisieren und die nachgeschaltete osteogene Signalübertragung unterbrechen, die für das pathologische Knochenwachstum verantwortlich ist.

FOP ist eine unerbittliche, extrem seltene genetische Erkrankung, bei der Muskeln, Sehnen, Bänder und andere Bindegewebe fortschreitend von abnormer Knochenbildung infiltriert werden – ein Prozess, der als HO bezeichnet wird – was zu einer erheblichen Funktionsstörung dieser Strukturen und zu Skelettdeformitäten führt. HO im Bereich von Kiefer, Wirbelsäule, Hüfte und Brustkorb kann das Sprechen, Essen, Gehen oder Atmen erschweren und zu Gewichtsverlust sowie einem zunehmenden Verlust der Mobilität führen. Die meisten Menschen mit FOP sind mit 30 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen, und das mediane Überlebensalter liegt bei etwa 56 Jahren. Weltweit sind ungefähr 900 Personen mit FOP diagnostiziert; bei vielen weiteren wird angenommen, dass sie nicht diagnostiziert oder falsch diagnostiziert sind.

Der BLA wird durch Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der positiven Phase-3-Studie OPTIMA gestützt, in der garetosmab bei Erwachsenen mit FOP untersucht wurde. Beide in der Studie geprüften garetosmab-Dosierungen (3 mg/kg und 10 mg/kg) waren im Vergleich zu Placebo hochwirksam bei der Reduktion der Gesamtzahl und des Gesamtvolumens neuer HO-Läsionen nach 56 Wochen. In der Analyse des primären Endpunkts zur Reduktion der Gesamtzahl neuer HO-Läsionen gegenüber Placebo (n=21) erreichten die Teilnehmenden unter 3 mg/kg (n=19) eine Reduktion um 94% (1 Läsion vs. 19 Läsionen; p=0,0274), während die Teilnehmenden unter 10 mg/kg (n=23) eine Reduktion um 90% (2 Läsionen vs. 19 Läsionen; p=0,0260) erzielten. Eine Post-hoc-Analyse ergab zudem, dass beide garetosmab-Dosen im Vergleich zu Placebo eine Reduktion von mehr als 99% beim mittleren Gesamtvolumen (cm3) neuer HO-Läsionen zeigten (3 mg/kg: 0,01 cm3 vs. 10,45 cm3; nominal p=0,0013; 10 mg/kg: 0,02 cm3 vs. 10,45 cm3; nominal p=0,0005).

OPTIMA ist eine Phase-3-, multizentrische, multinationale Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von garetosmab hinsichtlich der Reduktion heterotoper Knochenbildung sowie der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik bei Patientinnen und Patienten mit aktiver FOP. In die Studie wurden 63 Teilnehmende im Alter von 18 Jahren und älter eingeschlossen, die eine beliebige FOP-verursachende Variante des Typ-I-Activin-A-Rezeptors (ACVR1) aufwiesen, eine Krankheitsaktivität der FOP oder eine Progression von HO-Läsionen zeigten und bei Screening einen kumulativen Score auf der analogue joint involvement scale von =19 hatten. Geeignete Teilnehmende wurden randomisiert und erhielten intravenös 3 mg/kg garetosmab, 10 mg/kg garetosmab oder Placebo einmal alle vier Wochen über 56 Wochen.

Nach 56 Wochen traten unter allen 63 an der OPTIMA-Studie teilnehmenden Personen mit FOP im Alter von 18 Jahren und älter schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (serious treatment-emergent adverse events) bei 1 Patientin bzw. 1 Patienten unter 3 mg/kg garetosmab, bei 2 Patientinnen bzw. 2 Patienten unter 10 mg/kg garetosmab und bei 2 Patientinnen bzw. 2 Patienten unter Placebo auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz =30%) waren Epistaxis, vermehrtes Haarwachstum, Abszess und Akne.

Eine vorrangige Prüfung (Priority Review) wird für Zulassungsanträge gewährt, die Therapien betreffen, die das Potenzial haben, die Behandlung, Diagnose oder Prävention schwerwiegender Erkrankungen erheblich zu verbessern. Die FDA hatte garetosmab zuvor den Fast-Track-Status sowie den Orphan-Drug-Status für die Prävention von HO bei Patientinnen und Patienten mit FOP gewährt. Garetosmab erhielt außerdem den Orphan-Status in der Europäischen Union, und weitere regulatorische Einreichungen für garetosmab sind in Ländern weltweit geplant.

Im Falle einer Zulassung würde garetosmab die erste Therapie darstellen, für die gezeigt wurde, dass sie bei Erwachsenen mit der Erkrankung sowohl die Anzahl als auch das Volumen neu gebildeter heterotoper Knochenläsionen reduziert. Eine Phase-3-Studie zu garetosmab bei Jugendlichen und Kindern mit FOP, OPTIMA 2, soll später in diesem Jahr beginnen.

Garetosmab wurde mithilfe der VelocImmune-Plattform von Regeneron erzeugt, einem genetisch humanisierten Antikörper-Entdeckungssystem, das mehrere zugelassene mAb-Therapien unterstützt hat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von garetosmab sowie sein potenzieller Einsatz zur Behandlung von FOP sind Gegenstand klinischer Prüfung und wurden von keiner Zulassungsbehörde vollständig bewertet oder zugelassen.