Avanços em Química de Descoberta de Fármacos: Novas Sínteses, Triagem e Métodos Analíticos

Novas pesquisas em química de descoberta de fármacos abrangem metodologia sintética, triagem de segurança e separações analíticas. Pesquisadores relataram uma rota estereosseletiva one-pot para anéis de tetrahidrofurano tetrassubstituídos, uma fosfonilação fotoinduzida de aminoácidos que consome o gás de efeito estufa hexafluoreto de enxofre e uma campanha de triagem em larga escala que identificou 4.183 ligantes do receptor de andrógeno entre mais de 72.000 compostos agroquímicos. Trabalhos adicionais examinaram a dearomatização por luz visível, uma estratégia de breakthrough total para cromatografia de oligonucleotídeos e um acoplamento promovido por HFIP de azabiciclo[1.1.0]butanos.

Uma ciclização inesperada oferece uma rota generalizada para unidades de tetrahidrofurano (THF) altamente substituídas. A reação estereosseletiva combina blocos de construção simples para construir o anel densamente funcionalizado em uma sequência one-pot e é adequada para aplicações na descoberta de fármacos e na síntese de alto rendimento. A descoberta foi feita acidentalmente quando vestígios de um reagente de silila remanescentes em uma mistura reacional ciclizaram rapidamente um intermediário álcool alílico reativo para formar um THF dissubstituído como produto majoritário. Ao ajustar as condições, a equipe gerou três estruturas diferentes trissubstituídas e tetrassubstituídas, incorporando uma ou duas unidades aldeídicas distintas e um alceno adicional, com estereocontrole completo. A sequência tolerou uma ampla variedade de grupos funcionais e um alto nível de complexidade estrutural, incluindo aldeídos derivados de fármacos ou produtos naturais. Em uma triagem de alto rendimento, a equipe gerou uma biblioteca de 73 THFs polissubstituídos diferentes a partir de um painel de 12 eletrófilos. Como prova de conceito, eles completaram uma síntese formal do agente antifúngico monocerina, gerando o intermediário-chave em uma única etapa com excelente estereocontrole.

Os α-aminofosfonatos são arcabouços moleculares cruciais no desenvolvimento de fármacos devido às suas diversas atividades biológicas. Uma nova estratégia fotoinduzida permite a fosfonilação sítio-seletiva de aminoácidos e derivados de peptídeos para sintetizar α-aminofosfonatos. O método utiliza hexafluoreto de enxofre (SF6) como aceptor de elétrons e alcança sua degradação durante a reação, permitindo a utilização eficaz do gás de efeito estufa SF6.

Uma revisão sobre reações de dearomatização em estado excitado mediadas por luz visível observa que a descoberta moderna de fármacos enfatiza cada vez mais o design de arcabouços moleculares tridimensionais com alto conteúdo de carbono sp3. A revisão aborda reações de dearomatização por excitação direta, transferência de energia e formação de exciplexos.

Em uma campanha de triagem de alto rendimento em larga escala, os pesquisadores avaliaram a ligação ao receptor de andrógeno (AR) para mais de 72.000 compostos de uma biblioteca agroquímica usando um ensaio de deslocamento por polarização de fluorescência. Testes confirmatórios de dose-resposta identificaram 4.183 ligantes de AR (taxa de acerto de 5,7%) com substancial diversidade estrutural e numerosos arcabouços inéditos. A equipe organizou um conjunto de dados irrestrito de 24.953 compostos com dados de atividade associados, que foi publicado juntamente com o artigo. Modelos de aprendizado de máquina treinados nesse conjunto de dados, com árvores com gradiente impulsionado, alcançaram uma acurácia balanceada de 0,77 e um valor preditivo negativo de 0,98. A validação externa em conjuntos de dados de AR publicamente disponíveis (CoMPARA e PubChem) demonstrou acurácias balanceadas de 0,66 e 0,72.

Para análise de oligonucleotídeos, foi investigada uma estratégia de breakthrough total em cromatografia de interação hidrofílica (HILIC) para eliminar os efeitos de incompatibilidade de solvente na cromatografia líquida bidimensional (2D-LC). Oligonucleotídeos exibem comportamento de breakthrough total em HILIC sob condições apropriadas, o que permite grandes volumes de injeção na segunda dimensão sem distorção de pico. A configuração IP-RPLC × HILIC oferece melhor compatibilidade com a espectrometria de massas em comparação com IP-RPLC ou HILIC × IP-RPLC. O trabalho fornece orientações para a implementação de condições bem-sucedidas de IP-RPLC × HILIC para análise de oligonucleotídeos.

Outro estudo relata a ativação de tricloroacetimidatos de oxetanila, azetidinila e tietanila com 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propanol (HFIP), que se acoplam rapidamente com azabiciclo[1.1.0]butanos (ABB). O protocolo é operacionalmente simples e permite o acesso a uma biblioteca de oxetanos, azetidinas e tietanos 3,3-funcionalizados de relevância medicinal, com ABB funcionalizados em N1/C3. A estratégia foi demonstrada com mais de 50 exemplos, incluindo síntese em escala de gramas.