創薬化学の進歩：新規合成法、スクリーニング、分析法の新展開

創薬化学における新たな研究が、合成方法論、安全性スクリーニング、分析分離の各分野にわたって報告されている。研究者らは、テトラ置換テトラヒドロフラン環への立体選択的ワンポット経路、温室効果ガスである六フッ化硫黄を消費するアミノ酸の光誘起ホスホニル化、および72,000を超える農薬化合物の中から4,183個のアンドロゲン受容体結合剤を同定した大規模スクリーニングキャンペーンを報告した。さらに、可視光脱芳香族化、オリゴヌクレオチドクロマトグラフィーのためのトータルブレークスルー戦略、およびHFIP促進アザビシクロ[1.1.0]ブタンカップリングに関する研究も行われた。

予期しない環化反応により、高度に置換されたテトラヒドロフラン（THF）ユニットへの一般化された経路がもたらされた。この立体選択的反応は、単純なビルディングブロックを組み合わせて、高密度に官能基化された環をワンポットシーケンスで構築し、創薬やハイスループット合成への応用に適している。この発見は偶然になされたもので、反応混合物中に残存する微量のシリル試薬が、反応性のアリルアルコール中間体を急速に環化させ、二置換THFを主要生成物として生成したことに端を発する。条件を調整することで、チームは1つまたは2つの異なるアルデヒド単位と追加のアルケンを含む、3種類の異なる三置換および四置換構造を完全な立体制御で生成した。このシーケンスは、薬物や天然物由来のアルデヒドを含む、多種多様な官能基と高度な構造的複雑性を許容した。ハイスループットスクリーニングでは、チームは12種類の求電子剤から73種類の異なる多置換THFライブラリを生成した。概念的実証として、抗真菌剤モノセリンの形式的合成を完了し、鍵中間体を優れた立体制御で一段階生成した。

α-アミノホスホン酸は、その多様な生物学的活性により、医薬品開発において重要な分子骨格である。新しい光誘起戦略により、アミノ酸およびペプチド誘導体の位置選択的ホスホニル化が可能になり、α-アミノホスホン酸を合成できる。この方法は六フッ化硫黄（SF6）を電子受容体として利用し、反応中にその分解を達成し、温室効果ガスSF6の有効利用を可能にする。

可視光励起励起状態脱芳香族化反応に関するレビューでは、現代の創薬が高いsp3炭素含有量を持つ三次元分子骨格の設計にますます重点を置いていることが指摘されている。レビューでは、直接励起、エネルギー移動、およびエキシプレックス形成による脱芳香族化反応を扱っている。

大規模ハイスループットスクリーニングキャンペーンでは、研究者らは蛍光偏光置換アッセイを用いて、農薬ライブラリ由来の72,000を超える化合物のアンドロゲン受容体（AR）結合を評価した。確認のための用量反応試験により、実質的な構造的多様性と多数の新規骨格を持つ4,183個のAR結合剤（ヒット率5.7％）が同定された。チームは、関連する活性データを持つ24,953化合物の制限なしデータセットをキュレーションし、論文とともに公開した。このデータセットでトレーニングされた機械学習モデルは、勾配ブースティングツリーがバランス精度0.77、陰性的中率0.98を達成した。既存の公開ARデータセット（CoMPARAおよびPubChem）での外部検証では、バランス精度0.66および0.72が実証された。

オリゴヌクレオチド分析については、二次元液体クロマトグラフィー（2D-LC）における溶媒ミスマッチ効果を排除するために、親水性相互作用クロマトグラフィー（HILIC）におけるトータルブレークスルー戦略が調査された。オリゴヌクレオチドは、適切な条件下でHILICにおいてトータルブレークスルー挙動を示し、ピーク歪みなしに二次元目への大容量注入を可能にする。IP-RPLC × HILIC構成は、IP-RPLCまたはHILIC × IP-RPLCと比較して、質量分析適合性が向上する。この研究は、オリゴヌクレオチド分析のためのIP-RPLC × HILIC条件の実装成功へのガイダンスを提供する。

別の研究では、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（HFIP）によるオキセタニル、アゼチジニル、およびチエタニルトリクロロアセトイミデートの活性化が報告されており、これらはアザビシクロ[1.1.0]ブタン（ABB）と迅速にカップリングする。このプロトコルは操作が簡単で、N1/C3官能化ABBを持つ医薬的に重要な3,3-官能化オキセタン、アゼチジン、およびチエタンのライブラリへのアクセスを可能にする。この戦略は、グラムスケール合成を含む50以上の例で実証された。