Fortschritte in der Wirkstoffchemie: Neue Synthesen, Screening- und Analysemethoden
Forscher berichten über Fortschritte in der Wirkstoffchemie, darunter eine stereoselektive THF-Synthese, eine auf SF6 basierende Phosphonylierungsmethode, ein groß angelegtes Androgenrezeptor-Bindungs-Screening und eine verbesserte Oligonukleotid-Chromatographie.
Neue Forschungsergebnisse in der Wirkstoffchemie umfassen synthetische Methoden, Sicherheits-Screening und analytische Trennverfahren. Forscher berichteten über eine stereoselektive Eintopf-Route zu tetrasubstituierten Tetrahydrofuran-Ringen, eine photoinduzierte Phosphonylierung von Aminosäuren, die das Treibhausgas Schwefelhexafluorid verbraucht, sowie über ein groß angelegtes Screening, das unter über 72.000 Agrochemikalien 4.183 Androgenrezeptor-Binder identifizierte. Weitere Arbeiten befassten sich mit der Desaromatisierung durch sichtbares Licht, einer Total-Breakthrough-Strategie für die Oligonukleotid-Chromatographie und einer HFIP-vermittelten Kupplung von Azabicyclo[1.1.0]butanen.
Eine unerwartete Cyclisierung bietet einen allgemeinen Zugang zu stark substituierten Tetrahydrofuran (THF)-Einheiten. Die stereoselektive Reaktion kombiniert einfache Bausteine zu einem dicht funktionalisierten Ring in einer Eintopf-Sequenz und eignet sich gut für Anwendungen in der Wirkstoffforschung und der Hochdurchsatz-Synthese. Die Entdeckung wurde zufällig gemacht, als ein in Spuren verbliebenes Silylreagenz in einer Reaktionsmischung ein reaktives allylalkoholisches Zwischenprodukt schnell cyclisierte und so ein disubstituiertes THF als Hauptprodukt bildete. Durch Feinabstimmung der Bedingungen erzeugte das Team drei verschiedene tri- und tetrasubstituierte Strukturen, die ein oder zwei unterschiedliche Aldehydeinheiten und ein zusätzliches Alken enthalten, mit vollständiger Stereokontrolle. Die Sequenz tolerierte eine Vielzahl von funktionellen Gruppen und ein hohes Maß an struktureller Komplexität, einschließlich Aldehyden, die von Arzneistoffen oder Naturstoffen abgeleitet sind. In einem Hochdurchsatz-Screening erzeugte das Team eine Bibliothek von 73 verschiedenen polysubstituierten THFs aus einer Auswahl von 12 Elektrophilen. Als Proof-of-Concept vervollständigten sie eine formale Synthese des Antimykotikums Monocerin, wobei das Schlüsselintermediat in einem einzigen Schritt mit hervorragender Stereokontrolle erzeugt wurde.
α-Aminophosphonate sind aufgrund ihrer vielfältigen biologischen Aktivitäten entscheidende molekulare Gerüste in der Arzneimittelentwicklung. Eine neue photoinduzierte Strategie ermöglicht die ortsspezifische Phosphonylierung von Aminosäuren und Peptidderivaten zur Synthese von α-Aminophosphonaten. Die Methode nutzt Schwefelhexafluorid (SF6) als Elektronenakzeptor und erreicht dessen Abbau während der Reaktion, wodurch das Treibhausgas SF6 effektiv genutzt werden kann.
Ein Übersichtsartikel über durch sichtbares Licht ermöglichte Desaromatisierungsreaktionen im angeregten Zustand stellt fest, dass die moderne Wirkstoffforschung zunehmend Wert auf die Entwicklung dreidimensionaler Molekülgerüste mit hohem sp3-Kohlenstoffanteil legt. Der Übersichtsartikel behandelt Desaromatisierungsreaktionen durch direkte Anregung, Energietransfer und Exciplex-Bildung.
In einer groß angelegten Hochdurchsatz-Screening-Kampagne untersuchten Forscher die Bindung an den Androgenrezeptor (AR) für über 72.000 Verbindungen aus einer Agrochemikalien-Bibliothek mittels eines Fluoreszenzpolarisations-Verdrängungsassays. Bestätigende Dosis-Wirkungs-Tests identifizierten 4.183 AR-Binder (Trefferquote 5,7 %) mit beträchtlicher struktureller Vielfalt und zahlreichen neuartigen Gerüsten. Das Team stellte einen uneingeschränkten Datensatz von 24.953 Verbindungen mit zugehörigen Aktivitätsdaten zusammen, der zusammen mit dem Artikel veröffentlicht wurde. Auf diesem Datensatz trainierte maschinelle Lernmodelle, wobei Gradient-Boosted Trees eine balancierte Genauigkeit von 0,77 und einen negativen Vorhersagewert von 0,98 erreichten. Eine externe Validierung an öffentlich verfügbaren AR-Datensätzen (CoMPARA und PubChem) ergab balancierte Genauigkeiten von 0,66 und 0,72.
Für die Oligonukleotid-Analyse wurde eine Total-Breakthrough-Strategie in der hydrophilen Interaktionschromatographie (HILIC) untersucht, um Lösungsmittel-Mismatch-Effekte in der zweidimensionalen Flüssigchromatographie (2D-LC) zu eliminieren. Unter geeigneten Bedingungen zeigen Oligonukleotide in HILIC ein vollständiges Durchbruchverhalten, was große Injektionsvolumina in die zweite Dimension ohne Peakverzerrung ermöglicht. Die IP-RPLC × HILIC-Konfiguration bietet eine verbesserte Kompatibilität mit der Massenspektrometrie im Vergleich zu IP-RPLC oder HILIC × IP-RPLC. Die Arbeit bietet Leitlinien für die Umsetzung erfolgreicher IP-RPLC × HILIC-Bedingungen für die Oligonukleotid-Analyse.
Eine weitere Studie berichtet über die Aktivierung von Oxetanyl-, Azetidinyl- und Thietanyl-Trichloracetimidaten mit 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP), die schnell mit Azabicyclo[1.1.0]butanen (ABB) kuppeln. Das Protokoll ist operationell einfach und ermöglicht den Zugang zu einer Bibliothek medizinisch relevanter 3,3-funktionalisierter Oxetane, Azetidine und Thietane mit N1/C3-funktionalisierten ABB. Die Strategie wurde mit mehr als 50 Beispielen einschließlich einer Synthese im Gramm-Maßstab demonstriert.