신약 개발 화학의 발전: 새로운 합성법, 스크리닝 및 분석법

신약 개발 화학의 새로운 연구는 합성 방법론, 안전성 스크리닝, 분석 분리 기술을 아우른다. 연구진은 사치환 테트라히드로푸란 고리의 입체선택적 원팟(one-pot) 합성 경로, 온실가스인 육불화황을 소비하는 아미노산의 광유도 포스폰산화, 그리고 72,000개 이상의 농약 화합물 중 4,183개의 안드로겐 수용체 결합 물질을 확인한 대규모 스크리닝 캠페인을 보고했다. 추가 연구에서는 가시광선 탈방향족화, 올리고뉴클레오타이드 크로마토그래피를 위한 완전 관통 전략, HFIP 촉진 아자비시클로[1.1.0]부탄 커플링을 검토했다.

예상치 못한 고리화 반응은 고도로 치환된 테트라히드로푸란(THF) 단위를 합성하는 일반화된 경로를 제공한다. 이 입체선택적 반응은 단순한 빌딩 블록을 결합하여 원팟(one-pot) 공정으로 고밀도 관능화 고리를 구축하며, 신약 개발 및 고속 대량 합성 응용에 적합하다. 이 발견은 반응 혼합물에 잔류한 미량의 실릴 시약이 반응성이 높은 알릴 알코올 중간체를 신속하게 고리화하여 이치환 THF를 주요 생성물로 생성하면서 우연히 이루어졌다. 연구팀은 조건을 조정하여 하나 또는 두 개의 서로 다른 알데하이드 단위와 추가 알켄을 포함하는 세 가지 상이한 삼치환 및 사치환 구조를 완전한 입체 제어로 생성했다. 이 공정은 약물 또는 천연물에서 유래한 알데하이드를 포함하여 다양한 관능기와 높은 수준의 구조적 복잡성을 수용했다. 연구팀은 고속 대량 스크리닝에서 친전자체 12종 패널로부터 73종의 다치환 THF 라이브러리를 생성했다. 개념 증명으로서, 이들은 우수한 입체 제어로 핵심 중간체를 단일 단계로 생성하여 항진균제 모노세린(monocerin)의 형식적 합성을 완료했다.

α-아미노포스포네이트는 다양한 생물학적 활성으로 인해 신약 개발에서 핵심적인 분자 스캐폴드이다. 새로운 광유도 전략은 α-아미노포스포네이트를 합성하기 위해 아미노산 및 펩타이드 유도체의 위치선택적 포스폰산화(phosphonylation)를 가능하게 한다. 이 방법은 육불화황(SF6)을 전자 수용체로 사용하며 반응 중 SF6의 분해를 달성하여 온실가스인 SF6의 효과적 활용을 가능하게 한다.

가시광선 기반 들뜬 상태 탈방향족화 반응에 대한 리뷰는 현대 신약 개발이 높은 sp3 탄소 함량을 가진 3차원 분자 골격 설계에 점점 더 중점을 두고 있음을 지적한다. 이 리뷰는 직접 여기, 에너지 전달 및 여기 착물(exciplex) 형성을 통한 탈방향족화 반응을 다룬다.

대규모 고속 대량 스크리닝 캠페인에서 연구진은 형광편광 치환 분석법을 사용하여 농약 라이브러리의 72,000개 이상 화합물에 대한 안드로겐 수용체(AR) 결합을 평가했다. 용량-반응 확인 시험을 통해 상당한 구조적 다양성과 수많은 새로운 스캐폴드를 갖춘 4,183개의 AR 결합 물질(적중률 5.7%)이 식별되었다. 연구팀은 활성 데이터를 포함한 24,953개 화합물로 구성된 무제한 데이터 세트를 선별하여 논문과 함께 공개했다. 이 데이터 세트로 훈련된 머신러닝 모델 중 그래디언트 부스팅 트리는 균형 정확도 0.77과 음성 예측값 0.98을 달성했다. 기존 공개 AR 데이터 세트(CoMPARA 및 PubChem)에 대한 외부 검증은 균형 정확도 0.66과 0.72를 입증했다.

올리고뉴클레오타이드 분석을 위해, 2차원 액체 크로마토그래피(2D-LC)에서 용매 불일치 효과를 제거하기 위한 친수성 상호작용 크로마토그래피(HILIC)의 완전 관통 전략이 조사되었다. 올리고뉴클레오타이드는 적절한 조건에서 HILIC에서 완전 관통 거동을 나타내며, 이는 피크 왜곡 없이 2차원에 높은 주입 부피를 가능하게 한다. IP-RPLC × HILIC 구성은 IP-RPLC 또는 HILIC × IP-RPLC에 비해 질량분석기 호환성이 개선되었다. 이 연구는 올리고뉴클레오타이드 분석을 위한 성공적인 IP-RPLC × HILIC 조건 구현에 대한 지침을 제공한다.

또 다른 연구는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)에 의한 옥세타닐, 아제티디닐 및 티에타닐 트리클로로아세트이미데이트의 활성화를 보고하며, 이들은 아자비시클로[1.1.0]부탄(ABB)과 신속하게 커플링된다. 이 프로토콜은 조작이 간단하며 N1/C3-관능화 ABB를 갖는 의약적으로 유용한 3,3-관능화 옥세탄, 아제티딘 및 티에탄 라이브러리에 대한 접근을 제공한다. 이 전략은 그램 규모 합성을 포함하여 50개 이상의 예시로 입증되었다.