药物发现化学进展：新合成、筛选与分析技术
研究人员报告了药物发现化学领域的多项进展，包括立体选择性四氢呋喃合成、基于六氟化硫的膦酰化方法、大规模雄激素受体结合筛选以及改进的寡核苷酸色谱分析。
药物发现化学的新研究涉及合成方法学、安全性筛选和分析分离技术。研究人员报道了一种立体选择性一锅法合成四取代四氢呋喃环的路线、一种消耗温室气体六氟化硫的光诱导氨基酸膦酰化方法，以及一项从超过72,000种农用化合物中识别出4,183种雄激素受体结合剂的大规模筛选活动。其他工作还涉及可见光去芳构化、寡核苷酸色谱的全突破策略，以及HFIP促进的氮杂双环[1.1.0]丁烷偶联反应。
一项意外的环化反应为高度取代的四氢呋喃（THF）结构单元提供了一条通用路线。该立体选择性反应通过一锅法将简单结构单元结合，构建高功能化的环，非常适合药物发现和高通量合成中的应用。这一发现源于偶然：反应混合物中残留的微量硅烷试剂迅速环化了一个反应性烯丙醇中间体，生成二取代THF作为主要产物。通过调整条件，研究团队在完全立体控制下生成了三种不同的三取代和四取代结构，整合了1个或2个不同的醛单元以及一个额外的烯烃。该序列耐受多种官能团和高度复杂的结构，包括源自药物或天然产物的醛。在高通量筛选中，团队从12种亲电试剂中生成了包含73种不同多取代THF的化合物库。作为概念验证，他们完成了抗真菌剂monocerin的形式合成，以优异的立体控制一步生成关键中间体。
α-氨基膦酸酯是药物开发中至关重要的分子骨架，因其具有多种生物活性。一种新的光诱导策略能够实现氨基酸和多肽衍生物的位点选择性膦酰化，从而合成α-氨基膦酸酯。该方法利用六氟化硫（SF6）作为电子受体，并在反应过程中使其降解，从而能够有效利用温室气体SF6。
一篇关于可见光驱动的激发态去芳构化反应的综述指出，现代药物发现日益重视设计具有高sp3碳含量的三维分子骨架。该综述涵盖了通过直接激发、能量转移和激基复合物形成的去芳构化反应。
在一项大规模高通量筛选活动中，研究人员使用荧光偏振位移实验评估了来自农用化合物库的超过72,000种化合物的雄激素受体（AR）结合能力。确证性剂量反应测试识别出4,183种AR结合剂（命中率5.7%），这些化合物具有显著的结构多样性和大量新型骨架。团队整理了一个包含24,953种化合物及其相关活性数据的非限制数据集，并随论文一同发表。基于该数据集训练的机器学习模型，梯度提升树实现了0.77的平衡准确率和0.98的阴性预测值。在现有公开AR数据集（CoMPARA和PubChem）上的外部验证显示平衡准确率分别为0.66和0.72。
在寡核苷酸分析方面，研究人员探索了亲水相互作用色谱（HILIC）中的全突破策略，以消除二维液相色谱（2D-LC）中的溶剂不匹配效应。在适当条件下，寡核苷酸在HILIC中表现出全突破行为，从而允许在第二维中进行大体积进样而不会导致峰形失真。与IP-RPLC或HILIC × IP-RPLC相比，IP-RPLC × HILIC配置具有更好的质谱兼容性。该工作为在寡核苷酸分析中实现成功的IP-RPLC × HILIC条件提供了指导。
另一项研究报告了使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）激活氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基和硫杂环丁烷基三氯乙酰亚胺酯，这些中间体迅速与氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）偶联。该方案操作简单，能够构建具有药物相关性的3,3-官能化氧杂环丁烷、氮杂环丁烷和硫杂环丁烷以及N1/C3-官能化ABB的化合物库。该策略已通过超过50个实例得到验证，包括克级规模合成。