Novas Estratégias Sintéticas Criam Arquiteturas Moleculares 3D para a Descoberta de Fármacos
Novos métodos sintéticos proporcionam acesso a ciclobutanos congestionados, biciclo[2.1.1]hexanos e housanes para uso como andaimas tridimensionais ou bioisóteros na descoberta de medicamentos. Essas abordagens permitem melhor solubilidade e estabilidade metabólica em análogos de medicamentos, mantendo a atividade biológica.
Pesquisadores desenvolveram novas estratégias sintéticas para acessar andaimas moleculares tridimensionais para a descoberta de medicamentos, incluindo ciclobutanos congestionados, biciclo[2.1.1]hexanos e housanes. Esses métodos fornecem estruturas anteriormente difíceis de acessar que podem servir como bioisóteros ou andaimas na química medicinal.
Uma estratégia que combina expansão de anel mediada por nitrênio triplo com cianilação catalisada por titânio permite a síntese diastereoseletiva de amino nitrilos ciclobutanos vicinais tetrasubstituídos. Essa abordagem desbloqueia ciclobutanos tridimensionais altamente funcionalizados e congestionados que poderiam fornecer andaimas para a descoberta de medicamentos, mas que anteriormente eram difíceis de acessar.
Separadamente, uma protoborilação cobre-catalisada enantiosseletiva foi desenvolvida para obter biciclo[2.1.1]hexanos 1,3-dissubstituídos como miméticos adequados do meta-benzeno. A formação estereocontrolada desses arcabouços bicíclicos, que apresentam um padrão de substituição difícil de obter, foi alcançada através de uma desidratação de biciclo[2.1.1]hex-2-enos. Os blocos de construção enantiomericos enriquecidos e versáteis obtidos foram incorporados nas estruturas de diferentes análogos de medicamentos, levando a uma melhoria na solubilidade, estabilidade metabólica e permeabilidade em comparação com os medicamentos originais. Os análogos de medicamentos mostraram uma retenção da atividade biológica ao atingir os mesmos receptores moleculares, validando-os como bioisóteros adequados do meta-benzeno.
Em outro estudo, uma estratégia divergente dependente do substrato acessa uma ampla família de housanes através de uma cicloadição [2 + 2] intramolecular mediada por transferência de energia de 1,4-dienos. Este método constrói rapidamente tensão, suprimindo o rearranjo di-π-metano, expandindo o conjunto de ferramentas para a exploração eficiente do espaço químico dos housanes. A engenharia de substituintes permite alternar entre vias de transferência de energia simples e dupla para fornecer housanes 1,3- e 1,2-dissubstituídos com excelente controle estereoquímico e ampla tolerância a grupos funcionais. Estudos mecanísticos e cálculos de teoria do funcional de densidade suportam uma via de transferência de energia e racionalizam a seletividade observada.