Avanços na Descoberta de Fármacos: Produtos Naturais do Mar Profundo, Funcionalização de Alquilaminas e Síntese de Indolinas

Estudos recentes relatam avanços na química de descoberta de fármacos. Uma análise global de Produtos Naturais Marinhos (PNMs) de organismos do mar profundo revela subamostragem crônica do oceano profundo como reservatório de novas e diversas estruturas químicas e bioatividade. Outro estudo descreve um método para a funcionalização γ-seletiva de alquilaminas terciárias, que estão presentes em grande parte dos fármacos. Um terceiro estudo desenvolve um protocolo prático para anelação dearomatizante de indóis com dissulfetos de 2-aminoarila.

As alquilaminas estão presentes em ~43% (primárias 2%, secundárias 15%, terciárias 26%) dos agroquímicos e fármacos de pequenas moléculas, e a funcionalização remota de C–H de alquilaminas é uma estratégia poderosa para acelerar o desenvolvimento de fármacos. A funcionalização remota de C–H permite a modificação seletiva da periferia do sítio de nitrogênio ativo e pode melhorar a bioatividade e a farmacocinética. A funcionalização remota de aminas terciárias permaneceu desafiadora, apesar de sua prevalência em 60% dos fármacos contendo alquilaminas. O novo estudo explora a reatividade de radicais α-amônio, uma classe de cátions radiculares distônicos, para alcançar a funcionalização γ-seletiva de aminas terciárias, utilizando sais de halometilamônio como precursores de radicais α-amônio. Os radicais γ resultantes permitem diversas funcionalizações γ-seletivas de C–H, incluindo tioeterificação, aminação, alquilação, (hetero)arilação e alquenilação. O método possui ampla abrangência de substratos e permite a funcionalização em estágio tardio de moléculas farmacêuticas complexas.

A análise do mar profundo compilou 2.909 compostos e extratos de registros publicados e encontrou um viés de amostragem em relação a habitats bentônicos e de profundidades menores do mar profundo, com relativamente poucos registros de áreas além das jurisdições nacionais e uma concentração de registros ao longo de montes submarinos e fontes hidrotermais. A distribuição filogenética dos PNMs do mar profundo é dominada por fontes não-metazoárias (76% dos registros) e, em particular, por fungos Ascomycota (55%). Os policetídeos são os metabólitos mais prevalentes nos PNMs do mar profundo, e as propriedades citotóxicas e antibacterianas são as bioatividades mais comumente relatadas. O mar profundo constitui 90% da área global do oceano e provavelmente abriga pelo menos 50% das estimadas ~2,2 milhões de espécies marinhas; cerca de 43.000 Produtos Naturais Marinhos foram relatados nos últimos 50 anos. A análise destaca a necessidade de amostragem sistemática e relato consistente de dados para explorar possíveis relações entre bioatividade, novas estruturas químicas, filogenia e condições ambientais do mar profundo.

O protocolo de anelação dearomatizante acessa estruturas tridimensionais (3D) de indolinas sob condições brandas e mostra notável tolerância a diferentes grupos funcionais. Foi aplicado para a modificação em estágio tardio de fármacos e produtos naturais. Estudos mecanísticos revelam que a reação prossegue via ativação do dissulfeto de arila pelo NFSI, gerando um enxofre eletrofílico como intermediário-chave.