Avances en la química del descubrimiento de fármacos: nuevas síntesis, cribado y métodos analíticos
Los investigadores presentan avances en la química del descubrimiento de fármacos, entre ellos una síntesis estereoselectiva de THF, un método de fosfonilación basado en SF6, un cribado a gran escala de unión al receptor de andrógenos y una cromatografía de oligonucleótidos mejorada.
Las nuevas investigaciones en química para el descubrimiento de fármacos abarcan metodologías sintéticas, cribado de seguridad y separaciones analíticas. Los investigadores han descrito una ruta estereoselectiva one-pot para obtener anillos de tetrahidrofurano tetrasustituidos, una fosfonilación fotoinducida de aminoácidos que consume el gas de efecto invernadero hexafluoruro de azufre, y una campaña de cribado a gran escala que identificó 4.183 ligandos del receptor de andrógenos entre más de 72.000 compuestos agroquímicos. Otros trabajos examinaron la desaromatización con luz visible, una estrategia de ruptura total (total breakthrough) para la cromatografía de oligonucleótidos y un acoplamiento promovido por HFIP de azabiciclo[1.1.0]butanos.
Una ciclación inesperada ofrece una vía generalizada para obtener unidades de tetrahidrofurano (THF) muy sustituidas. La reacción estereoselectiva combina bloques de construcción simples para construir el anillo densamente funcionalizado en una secuencia one-pot, y es muy adecuada para aplicaciones en el descubrimiento de fármacos y la síntesis de alto rendimiento. El hallazgo se produjo accidentalmente cuando un reactivo de sililo en trazas que quedaba en la mezcla de reacción cicló rápidamente un intermedio de alcohol alílico reactivo para formar un THF disustituido como producto mayoritario. Al ajustar las condiciones, el equipo generó tres estructuras diferentes tri- y tetrasustituidas, que incorporan una o dos unidades de aldehído distintas y un alqueno adicional, con un control estereoquímico completo. La secuencia toleró una amplia variedad de grupos funcionales y un alto nivel de complejidad estructural, incluidos aldehídos derivados de fármacos o productos naturales. En un cribado de alto rendimiento, el equipo generó una librería de 73 THF polisustituidos diferentes a partir de un panel de 12 electrófilos. Como prueba de concepto, completaron una síntesis formal del agente antifúngico monocerina, generando el intermedio clave en un solo paso con excelente control estereoquímico.
Los α-aminofosfonatos son andamios moleculares cruciales en el desarrollo de fármacos debido a sus diversas actividades biológicas. Una nueva estrategia fotoinducida permite la fosfonilación sitio-selectiva de aminoácidos y derivados peptídicos para sintetizar α-aminofosfonatos. El método utiliza hexafluoruro de azufre (SF6) como aceptor de electrones y logra su degradación durante la reacción, lo que permite la utilización efectiva del gas de efecto invernadero SF6.
Una revisión de las reacciones de desaromatización en estado excitado activadas por luz visible señala que el descubrimiento moderno de fármacos pone cada vez más énfasis en el diseño de estructuras moleculares tridimensionales con alto contenido de carbono sp3. La revisión cubre las reacciones de desaromatización mediante excitación directa, transferencia de energía y formación de exciplex.
En una campaña de cribado de alto rendimiento a gran escala, los investigadores evaluaron la unión al receptor de andrógenos (AR) de más de 72.000 compuestos de una librería de agroquímicos mediante un ensayo de desplazamiento con polarización de fluorescencia. Las pruebas confirmatorias de dosis-respuesta identificaron 4.183 ligandos de AR (tasa de aciertos del 5,7 %) con una diversidad estructural sustancial y numerosos andamios novedosos. El equipo seleccionó un conjunto de datos sin restricciones de 24.953 compuestos con datos de actividad asociados, que se publicó junto con el artículo. Los modelos de aprendizaje automático entrenados con este conjunto de datos, en los que los árboles de gradiente potenciado alcanzaron una exactitud balanceada de 0,77 y un valor predictivo negativo de 0,98. La validación externa en conjuntos de datos de AR disponibles públicamente (CoMPARA y PubChem) demostró exactitudes balanceadas de 0,66 y 0,72.
Para el análisis de oligonucleótidos, se investigó una estrategia de ruptura total (total breakthrough) en cromatografía de interacción hidrofílica (HILIC) para eliminar los efectos de desajuste de disolvente en la cromatografía de líquidos bidimensional (2D-LC). Los oligonucleótidos exhiben un comportamiento de ruptura total en HILIC bajo condiciones apropiadas, lo que permite grandes volúmenes de inyección en la segunda dimensión sin distorsión de los picos. La configuración IP-RPLC × HILIC ofrece una mejor compatibilidad con la espectrometría de masas en comparación con IP-RPLC o HILIC × IP-RPLC. El trabajo proporciona orientación para implementar condiciones exitosas de IP-RPLC × HILIC para el análisis de oligonucleótidos.
Otro estudio describe la activación de tricloroacetimidatos de oxetanilo, azetidinilo y tietanilo con 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP), que se acoplan rápidamente con azabiciclo[1.1.0]butanos (ABB). El protocolo es operativamente simple y permite acceder a una librería de oxetanos, azetidinas y tietanos 3,3-funcionalizados, relevantes desde el punto de vista medicinal, con ABB funcionalizados en N1/C3. La estrategia se demostró con más de 50 ejemplos, incluida la síntesis a escala de gramos.