Avancées en chimie de découverte de médicaments : nouvelles synthèses, criblage et méthodes analytiques
Des chercheurs rapportent des avancées en chimie de découverte de médicaments, notamment une synthèse stéréosélective de THF, une méthode de phosphonylation à base de SF6, un criblage à grande échelle de la liaison au récepteur aux androgènes et une chromatographie améliorée des oligonucléotides.
De nouvelles recherches en chimie de découverte de médicaments couvrent la méthodologie de synthèse, le criblage de sécurité et les séparations analytiques. Des chercheurs ont rapporté une voie stéréosélective en un seul pot vers des cycles tétrahydrofurane tétrasubstitués, une phosphonylation photo-induite d'acides aminés qui consomme le gaz à effet de serre hexafluorure de soufre, et une campagne de criblage à grande échelle qui a identifié 4 183 composés se liant au récepteur aux androgènes parmi plus de 72 000 composés agrochimiques. D'autres travaux ont examiné la désaromatisation à la lumière visible, une stratégie de percée totale pour la chromatographie des oligonucléotides, et un couplage promu par HFIP d'azabicyclo[1.1.0]butanes.
Une cyclisation inattendue offre une voie généralisée vers des unités tétrahydrofurane (THF) fortement substituées. La réaction stéréosélective combine des blocs de construction simples pour construire le cycle densément fonctionnalisé en une séquence en un seul pot et est bien adaptée aux applications en découverte de médicaments et en synthèse à haut débit. La découverte a été faite accidentellement lorsqu'un réactif silylé à l'état de traces restant dans un mélange réactionnel a rapidement cyclisé un intermédiaire alcool allylique réactif pour former un THF disubstitué comme produit majeur. En ajustant les conditions, l'équipe a généré trois structures différentes tri- et tétrasubstituées, incorporant une ou deux unités aldéhyde distinctes et un alcène supplémentaire, avec un contrôle stéréochimique complet. La séquence a toléré une grande variété de groupes fonctionnels et un haut niveau de complexité structurale, y compris des aldéhydes dérivés de médicaments ou de produits naturels. Lors d'un criblage à haut débit, l'équipe a généré une bibliothèque de 73 THF polysubstitués différents à partir d'un panel de 12 électrophiles. Comme preuve de concept, ils ont achevé une synthèse formelle de l'agent antifongique monocerin, générant l'intermédiaire clé en une seule étape avec un excellent contrôle stéréochimique.
Les α-aminophosphonates sont des échafaudages moléculaires cruciaux dans le développement de médicaments en raison de leurs diverses activités biologiques. Une nouvelle stratégie photo-induite permet la phosphonylation site-sélective d'acides aminés et de dérivés peptidiques pour synthétiser des α-aminophosphonates. La méthode utilise l'hexafluorure de soufre (SF6) comme accepteur d'électrons et réalise sa dégradation au cours de la réaction, permettant une utilisation efficace du gaz à effet de serre SF6.
Une revue des réactions de désaromatisation à l'état excité activées par la lumière visible note que la découverte moderne de médicaments met de plus en plus l'accent sur la conception de cadres moléculaires tridimensionnels à forte teneur en carbone sp3. La revue couvre les réactions de désaromatisation par excitation directe, transfert d'énergie et formation d'exciplexes.
Lors d'une campagne de criblage à haut débit à grande échelle, des chercheurs ont évalué la liaison au récepteur aux androgènes (AR) de plus de 72 000 composés issus d'une bibliothèque agrochimique à l'aide d'un test de déplacement par polarisation de fluorescence. Des tests de confirmation dose-réponse ont identifié 4 183 liants à l'AR (taux de hits de 5,7 %) avec une diversité structurelle substantielle et de nombreux nouveaux échafaudages. L'équipe a constitué un jeu de données non restreint de 24 953 composés avec des données d'activité associées, qui a été publié avec l'article. Des modèles d'apprentissage automatique entraînés sur ce jeu de données, avec des arbres à boosting de gradient atteignant une précision équilibrée de 0,77 et une valeur prédictive négative de 0,98. La validation externe sur des jeux de données AR publics existants (CoMPARA et PubChem) a démontré des précisions équilibrées de 0,66 et 0,72.
Pour l'analyse des oligonucléotides, une stratégie de percée totale en chromatographie d'interaction hydrophile (HILIC) a été étudiée pour éliminer les effets de discordance de solvant en chromatographie liquide bidimensionnelle (2D-LC). Les oligonucléotides présentent un comportement de percée totale en HILIC dans des conditions appropriées, ce qui permet d'injecter de grands volumes dans la deuxième dimension sans distorsion des pics. La configuration IP-RPLC × HILIC offre une meilleure compatibilité avec la spectrométrie de masse par rapport à IP-RPLC ou HILIC × IP-RPLC. Ces travaux fournissent des lignes directrices pour la mise en œuvre de conditions IP-RPLC × HILIC efficaces pour l'analyse des oligonucléotides.
Une autre étude rapporte l'activation de trichloroacétimidates d'oxétanyle, d'azétidinyle et de thiétanyle avec le 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP), qui se couplent rapidement avec des azabicyclo[1.1.0]butanes (ABB). Le protocole est d'une simplicité opérationnelle et donne accès à une bibliothèque d'oxétanes, d'azétidines et de thiétanes 3,3-fonctionnalisés d'intérêt médicinal, avec des ABB N1/C3-fonctionnalisés. La stratégie a été démontrée avec plus de 50 exemples, y compris une synthèse à l'échelle du gramme.