Novos métodos de edição esquelética impulsionam a química de descoberta de fármacos
Três novos métodos de síntese ampliam a edição esquelética de estruturas moleculares voltadas à descoberta de fármacos. As abordagens incluem a conversão fotoquímica de nitroarenos em 3H-azepinas, a S-alquilação enantiosseletiva de sulfenamidas e uma troca O-para-N em éteres cíclicos para formar heterociclos contendo nitrogênio.
Pesquisadores relataram três novas estratégias de edição esquelética que permitem transformar arcabouços moleculares importantes para a química de descoberta de fármacos. Os métodos oferecem novas rotas para sintetizar heterociclos contendo nitrogênio e arquiteturas quirais de enxofre comumente encontradas em moléculas biologicamente ativas.
Uma estratégia de edição esquelética baseada em nitroarenos codificados por DNA (DNA-encoded) permite a conversão direta de núcleos de benzeno em valiosos arcabouços de 3H-azepina. Essa transformação é promovida de forma eficiente por luz visível na presença de P(Oi-Pr)3, que atua como redutor para gerar intermediários reativos de nitreno a partir do grupo nitro. Demonstrando amplo escopo de substratos, com aplicabilidade a moléculas farmacêuticas, esse protocolo oferece uma rota eficiente e versátil para derivados de 3H-azepina codificados por DNA. Assim, estabelece uma plataforma robusta para diversificação esquelética na síntese de bibliotecas codificadas por DNA.
Foi desenvolvido um método de S-alquilação enantiosseletiva de sulfenamidas catalisado por cobre, viabilizado por uma via de desboração com transferência de radical amino (amino-radical-transfer). Sulfiliminas quirais são obtidas em altos rendimentos (até 95%) e enantiosseletividades (até 98% ee) sob condições brandas. Um ligante bis(oxazolina) isomerizável, contendo uma unidade CH2 em ponte, foi identificado como o fator-chave tanto para a reatividade quanto para a estereosseletividade no acoplamento por retransmissão radicalar (radical-relay) catalisado por cobre com sulfenamidas. O método oferece uma plataforma geral para acessar arquiteturas S(IV) enriquecidas enantiomericamente com substituintes alifáticos e demonstra forte potencial para aplicações em química medicinal. Foram explorados diversos sistemas de anéis cíclicos, importantes na química de descoberta de fármacos, incluindo azetidina, tetraidrofurano.
Foi relatada uma troca O-para-N (O-to-N) de éteres cíclicos promovida por R3P/ICH2CH2I. Essa estratégia permite a conversão direta de éteres cíclicos amplamente disponíveis—como tetraidrofurano e 1,4-dioxano—em heterociclos contendo nitrogênio, motivos estruturais comumente encontrados em moléculas biologicamente ativas. O método apresenta ampla compatibilidade com aminas secundárias e terciárias, fornecendo os produtos correspondentes em rendimentos de moderados a bons.