Antibiótico experimental CRS3123 mostra taxas de recorrência mais baixas que vancomicina em ensaio clínico para C. diff
CRS3123, um antibiótico experimental para infecção por Clostridium difficile, demonstrou 97% de taxas de cura clínica e recorrência significativamente menor (4% vs 23% para vancomicina) em um estudo de Fase 2. O medicamento de espectro estreito preserva melhor a saúde do microbioma intestinal e a síntese de ácidos biliares secundários em comparação com o tratamento padrão com vancomicina. Esses resultados positivos apoiam o avanço do CRS3123 para o desenvolvimento de Fase 3.
Um antibiótico experimental de espectro estreito alcançou taxas de cura semelhantes, mas recorrência substancialmente menor que a vancomicina em um estudo de Fase 2 com pacientes com infecção por Clostridioides difficile. CRS3123, desenvolvido pela Crestone, mostrou taxas de recorrência de apenas 4% para as dosagens combinadas versus 23% para vancomicina no dia 40, abordando a principal necessidade médica não atendida no tratamento da CDI.
Neste primeiro estudo em pacientes com CDI, uma infecção grave que raramente se resolve por si só, CRS3123 alcançou cura clínica no dia 12 do teste de cura em 28/29 (97%) pacientes que receberam uma das duas dosagens de CRS3123 versus 13/14 (93%) naqueles que receberam vancomicina. A cura clínica foi acompanhada por redução rápida nos níveis de toxina de C. difficile, contagens de esporos e diarreia em todos os grupos de tratamento.
A principal necessidade médica não atendida na CDI é reduzir a recorrência, que continua a afetar 20% a 40% dos pacientes com CDI com as terapias existentes. É amplamente aceito que a chave para evitar a recorrência é preservar a microbiota intestinal natural e saudável enquanto se inibe seletivamente o C. difficile. CRS3123 foi escolhido por essa capacidade. Consistente com seu espectro estreito, neste estudo de Fase 2, as taxas de recorrência da CDI foram consideravelmente menores naqueles pacientes que receberam CRS3123.
A análise multi-ômica das amostras da Fase 2 mostrou que CRS3123 preservou o microbioma intestinal e a síntese de ácidos biliares secundários melhor que a vancomicina. O tratamento com CRS3123 retém a diversidade bacteriana muito melhor e impacta a microbiota intestinal saudável consideravelmente menos que o tratamento com vancomicina. CRS3123 preserva os gêneros benéficos Bacteroides e Bifidobacterium, enquanto os pacientes tratados com vancomicina apresentaram comunidades desviadas de Bacteroides para dominância de Enterobacteriaceae.
Análises metagenômicas mostraram que as contagens de genes bacterianos responsáveis pela síntese de ácidos biliares secundários são significativamente maiores no teste de cura nos grupos CRS3123 em comparação com vancomicina. Os ácidos biliares secundários são vitais para prevenir a CDI, inibindo a germinação de esporos de C. difficile. Metabolômica não direcionada mostra um metaboloma menos perturbado com CRS3123 do que com vancomicina.
Enterococos resistentes à vancomicina (VRE), que estavam presentes na linha de base em alguns pacientes de cada grupo, aumentaram no grupo vancomicina, mas foram rapidamente eliminados em ambos os grupos CRS3123. Isso é consistente com dados pré-clínicos que mostram CRS3123 como um dos agentes mais potentes contra enterococos (incluindo VRE) já descritos. VRE pode causar infecções graves, particularmente em pacientes hospitalizados ou com sistema imunológico enfraquecido.
Eventos adversos emergentes do tratamento foram leves a moderados em gravidade e semelhantes entre os grupos de tratamento. Ambas as dosagens de CRS3123 foram consideradas seguras e bem toleradas, e nenhum evento adverso grave foi relatado com CRS3123. Esses dados justificam o avanço do CRS3123 para o desenvolvimento de Fase 3 para tratamento da CDI.
Com base nos resultados preliminares anteriores do estudo de Fase 2 da CDI, o NIAID exerceu sua opção sob um contrato existente com a Crestone para financiar essas análises do microbioma intestinal e uma série de outros esforços de apoio para preparar o desenvolvimento da Fase 3. A empresa concluiu com sucesso o processo químico aprimorado para sintetizar CRS3123, incluindo a redução do número de etapas sintéticas pela metade aproximadamente, com uma redução favorável no custo projetado de produção do CRS3123.