El antibiótico experimental CRS3123 muestra tasas de recurrencia más bajas que la vancomicina en ensayo de C. diff
CRS3123, un antibiótico experimental para la infección por C. difficile, demostró tasas de curación clínica del 97% y una recurrencia significativamente menor (4% frente al 23% de la vancomicina) en un ensayo de Fase 2. El fármaco de espectro estrecho preserva mejor la salud del microbioma intestinal y la síntesis de ácidos biliares secundarios en comparación con el tratamiento estándar con vancomicina. Estos resultados positivos respaldan el avance de CRS3123 al desarrollo de Fase 3.
Un antibiótico experimental de espectro estrecho logró tasas de curación similares pero una recurrencia sustancialmente menor que la vancomicina en un ensayo de Fase 2 de pacientes con infección por Clostridioides difficile. CRS3123, desarrollado por Crestone, mostró tasas de recurrencia de solo el 4% para las dosis combinadas frente al 23% para la vancomicina en el día 40, abordando la principal necesidad médica no cubierta en el tratamiento de CDI.
En este primer estudio en pacientes con CDI, una infección grave que rara vez se resuelve por sí sola, CRS3123 logró la curación clínica en el día 12 de prueba de curación en 28/29 (97%) pacientes que recibieron una de las dos dosis de CRS3123 frente a 13/14 (93%) en aquellos que recibieron vancomicina. La curación clínica estuvo acompañada por una reducción rápida en los niveles de toxina de C. difficile, recuentos de esporas y diarrea en todos los grupos de tratamiento.
La principal necesidad médica no cubierta en CDI es reducir la recurrencia, que continúa afectando al 20% al 40% de los pacientes con CDI con las terapias existentes. Es ampliamente aceptado que la clave para evitar la recurrencia es preservar la microbiota intestinal natural y saludable mientras se inhibe selectivamente a C. difficile. CRS3123 fue elegido por esta capacidad. Consistente con su espectro estrecho, en este estudio de Fase 2 las tasas de recurrencia de CDI fueron considerablemente más bajas en aquellos pacientes que recibieron CRS3123.
El análisis multiómico de las muestras de Fase 2 mostró que CRS3123 preservó mejor el microbioma intestinal y la síntesis de ácidos biliares secundarios que la vancomicina. El tratamiento con CRS3123 retiene mucho mejor la diversidad bacteriana e impacta considerablemente menos la microbiota intestinal saludable que el tratamiento con vancomicina. CRS3123 preserva los géneros beneficiosos Bacteroides y Bifidobacterium, mientras que los pacientes tratados con vancomicina mostraron comunidades sesgadas lejos de Bacteroides hacia el dominio de Enterobacteriaceae.
Los análisis metagenómicos mostraron que los recuentos de genes bacterianos responsables de la síntesis de ácidos biliares secundarios son significativamente más altos en la prueba de curación en los grupos de CRS3123 en comparación con la vancomicina. Los ácidos biliares secundarios son vitales para prevenir CDI, inhibiendo la germinación de las esporas de C. difficile. La metabolómica no dirigida muestra un metaboloma menos perturbado con CRS3123 que con vancomicina.
Los enterococos resistentes a vancomicina (VRE), que estaban presentes al inicio en algunos pacientes de cada grupo, aumentaron en el grupo de vancomicina pero fueron rápidamente eliminados en ambos grupos de CRS3123. Esto es consistente con los datos preclínicos que muestran que CRS3123 es uno de los agentes más potentes contra enterococos (incluyendo VRE) descritos hasta ahora. VRE puede causar infecciones graves, particularmente en pacientes hospitalizados o aquellos con sistemas inmunológicos debilitados.
Los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron de leves a moderados en severidad y similares entre los grupos de tratamiento. Ambas dosis de CRS3123 se consideraron seguras y bien toleradas, y no se reportaron eventos adversos graves con CRS3123. Estos datos justifican avanzar CRS3123 al desarrollo de Fase 3 para el tratamiento de CDI.
Basándose en los resultados principales anteriores del estudio de Fase 2 de CDI, NIAID ejerció su opción bajo un contrato existente con Crestone para financiar estos análisis del microbioma intestinal y una serie de otros esfuerzos de apoyo para preparar el desarrollo de Fase 3. La compañía ha completado exitosamente un proceso químico mejorado para sintetizar CRS3123, incluyendo reducir el número de pasos sintéticos aproximadamente a la mitad con una reducción favorable en el costo proyectado de los bienes para CRS3123.