Organoides cerebrais trazem avanços no estudo de Ebola, Parkinson, Alzheimer e registro neural

Organoides cerebrais humanos revelaram como o vírus Ebola persiste no tecido neural, ajudaram a identificar um possível tratamento para uma doença de Parkinson infantil rara e foram combinados com bioeletrônicos flexíveis que mapeiam a atividade em quase todo o tecido. Em um estudo, o vírus Ebola e filovírus relacionados se replicaram em organoides cerebrais por até 120 dias. Em outro, uma malha bioeletrônica foi usada para registrar centenas de locais na superfície de um organoide.

Em um estudo da Icahn School of Medicine at Mount Sinai e do Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, organoides cerebrais projetados para imitar aspectos do cérebro humano revelaram que o vírus Ebola e filovírus relacionados, incluindo os vírus Sudan, Reston e Marburg, foram capazes de se replicar por até 120 dias. Os organoides foram desenvolvidos a partir de células-tronco pluripotentes induzidas humanas, orientadas para formar estruturas tridimensionais contendo múltiplos tipos celulares encontrados no sistema nervoso central. O vírus infectou neurônios, astrócitos e microglia — as células imunológicas do cérebro — e se espalhou tanto por contato direto célula a célula quanto por brotamento das células infectadas. Embora os organoides infectados tenham produzido citocinas pró-inflamatórias, a resposta imunológica não foi suficiente para eliminar o vírus, e a inflamação aumentou em culturas em fase tardia. Os pesquisadores também identificaram genomas virais defeituosos, mutações e partículas virais que surgiram durante a infecção prolongada, sugerindo uma forma de "persistência produtiva" na qual o vírus permanece ativo e infeccioso, em vez de dormente.

Em um avanço separado, uma equipe liderada por cientistas da Northwestern University e do Shirley Ryan AbilityLab desenvolveu uma estrutura eletrônica tridimensional e flexível que envolve o organoide como uma malha respirável, proporcionando cobertura quase completa com centenas de microeletrodos miniaturizados. A tecnologia, descrita na revista Nature Biomedical Engineering em 18 de fevereiro, permite que cientistas mapeiem e manipulem a atividade neural em quase todo o organoide, passando da sondagem localizada para o mapeamento verdadeiro de rede completa. Os pesquisadores observaram que organoides derivados de células-tronco humanas permitem estudos específicos por paciente sobre como os tecidos respondem a medicamentos e terapias emergentes, mas os instrumentos existentes, projetados para camadas planas de células, não se integram bem a organoides esféricos.

Organoides cerebrais cultivados a partir das próprias células dos pacientes também ajudaram a identificar um tratamento acessível para uma forma ultra-rara de Parkinson infantil causada por mutações no gene DHDDS. Pesquisadores do Wilhelmina Children's Hospital em Utrecht observaram sinais significativos de deterioração nos mini cérebros após quatro meses, refletindo a progressão da doença em crianças. Em células saudáveis, o DHDDS ajuda a produzir dolícol, uma pequena molécula semelhante a gordura que atua como plataforma para ligar açúcares a proteínas; quando o DHDDS não funciona adequadamente, as células têm dificuldade para ligar cadeias de açúcar, e o colesterol se acumula nos astrócitos, levando à disfunção mitocondrial e à redução da produção de energia. Uma triagem baseada em leveduras identificou o mononucleotídeo de nicotinamida, um tipo de vitamina B3 naturalmente presente, como um potencial modificador do estresse celular causado pelo DHDDS. A vitamina teve efeitos positivos nos mini cérebros, e quando as famílias dos pacientes começaram a usar o suplemento de venda livre, a caminhada melhorou, a energia aumentou e os tremores diminuíram em poucas semanas. Foi recebido financiamento para iniciar um ensaio internacional no qual os pacientes tomarão mononucleotídeo de nicotinamida por um ano e serão avaliados a cada três meses.

Em outro estudo, organoides cerebrais derivados de iPSC humanos mantidos por mais de 100 dias foram usados para modelar neuroinflamação e doença de Alzheimer. Quando os organoides foram ativados com um coquetel de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1α, IL-1β), eles liberaram mais citocinas e mostraram aumento da expressão gênica inflamatória; o tratamento com dexametasona, um agonista do receptor de glicocorticoide, reverteu a resposta inflamatória. No modelo de Alzheimer, a incubação com Aftin-4 aumentou a secreção de Aβ42 e a razão Aβ42/Aβ40, e o tratamento com LY2886721, um inibidor de BACE1, reduziu drasticamente a razão, indicando que o processamento amiloidogênico pode ser farmacologicamente revertido. Esses achados demonstram que o sistema de organoides pode ser usado para testar e avaliar terapias direcionadas ao sistema nervoso central.

Em conjunto, os estudos ilustram o papel crescente dos organoides cerebrais na modelagem de doenças, testes de segurança de medicamentos e medicina regenerativa. Como os organoides se comportam de maneira semelhante às infecções humanas em alguns casos, eles ressaltam a adequação do modelo para investigar infecções virais persistentes e para avaliar intervenções terapêuticas.