Hirnorganoide liefern neue Einblicke in Ebola, Parkinson, Alzheimer und neuronale Ableitungen

Humane Hirnorganoide haben gezeigt, wie das Ebola-Virus im neuronalen Gewebe persistiert, zur Identifizierung einer möglichen Behandlung für eine seltene Parkinson-Erkrankung im Kindesalter beigetragen und wurden mit weicher Bioelektronik kombiniert, die die Aktivität nahezu des gesamten Gewebes kartiert. In einer Studie vermehrten sich das Ebola-Virus und verwandte Filoviren bis zu 120 Tage lang in Hirnorganoiden. In einer weiteren wurde ein bioelektronisches Netz verwendet, um an Hunderten von Stellen auf der Oberfläche eines Organoids Ableitungen vorzunehmen.

In einer Studie der Icahn School of Medicine at Mount Sinai und des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin zeigten Hirnorganoide, die dazu entwickelt wurden, Aspekte des menschlichen Gehirns nachzuahmen, dass das Ebola-Virus und verwandte Filoviren, darunter Sudan-, Reston- und Marburg-Viren, sich bis zu 120 Tage lang vermehren konnten. Die Organoide wurden aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen entwickelt, die dazu geführt wurden, dreidimensionale Strukturen zu bilden, die mehrere im zentralen Nervensystem vorkommende Zelltypen enthalten. Das Virus infizierte Neuronen, Astrozyten und Mikroglia – die Immunzellen des Gehirns – und verbreitete sich sowohl durch direkten Zell-zu-Zell-Kontakt als auch durch Knospung von infizierten Zellen. Obwohl infizierte Organoide entzündungsfördernde Zytokine produzierten, reichte die Immunantwort nicht aus, um das Virus zu eliminieren, und in späten Kulturstadien nahm die Entzündung zu. Die Forscher identifizierten außerdem defekte virale Genome, Mutationen und Viruspartikel, die während der langanhaltenden Infektion auftraten, was auf eine Form der „produktiven Persistenz“ hindeutet, bei der das Virus aktiv und infektiös bleibt und nicht in einen Ruhezustand übergeht.

In einem separaten Fortschritt entwickelte ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Northwestern University und des Shirley Ryan AbilityLab ein weiches, dreidimensionales elektronisches Gerüst, das ein Organoid wie ein atmungsaktives Netz umschließt und mit Hunderten miniaturisierter Elektroden eine nahezu vollständige Abdeckung bietet. Die Technologie, die am 18. Februar in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering beschrieben wurde, ermöglicht es Wissenschaftlern, die neuronale Aktivität nahezu im gesamten Organoid zu kartieren und zu manipulieren – von lokalen Ableitungen hin zu einer echten Kartierung des gesamten Netzwerks. Die Forscher wiesen darauf hin, dass aus humanen Stammzellen gewonnene Organoide patientenspezifische Untersuchungen darüber ermöglichen, wie Gewebe auf Medikamente und neuartige Therapien reagieren, bestehende Instrumente, die für flache Zellschichten entwickelt wurden, sich jedoch nicht gut mit kugelförmigen Organoiden kombinieren lassen.

Hirnorganoide aus patienteneigenen Zellen haben zudem dazu beigetragen, eine erschwingliche Behandlung für eine extrem seltene Form der Parkinson-Krankheit im Kindesalter zu identifizieren, die durch Mutationen im DHDDS-Gen verursacht wird. Forscher des Wilhelmina-Kinderkrankenhauses in Utrecht beobachteten nach vier Monaten deutliche Anzeichen einer Verschlechterung in den Mini-Gehirnen, was dem Krankheitsverlauf bei Kindern entspricht. In gesunden Zellen hilft DHDDS bei der Herstellung von Dolichol, einem kleinen fettähnlichen Molekül, das als Plattform für die Anheftung von Zuckern an Proteine dient; wenn DHDDS nicht richtig funktioniert, fällt es den Zellen schwer, Zuckerketten anzuhängen, und Cholesterin sammelt sich in Astrozyten an, was zu mitochondrialer Dysfunktion und verminderter Energieproduktion führt. Ein Screening auf Hefebasis identifizierte Nicotinamid-Mononukleotid, ein natürlich vorkommendes Vitamin B3, als potenziellen Modulator von DHDDS-bedingtem zellulärem Stress. Das Vitamin zeigte positive Effekte auf die Mini-Gehirne, und als Familien von Patienten begannen, das rezeptfreie Nahrungsergänzungsmittel zu verwenden, verbesserte sich das Gehen, die Energie nahm zu und das Zittern ließ innerhalb von Wochen nach. Es wurden Fördermittel für eine internationale Studie bewilligt, in der die Patienten ein Jahr lang Nicotinamid-Mononukleotid einnehmen und alle drei Monate untersucht werden.

In einer weiteren Studie wurden aus humanen iPSC gewonnene Hirnorganoide, die mehr als 100 Tage lang kultiviert wurden, verwendet, um Neuroinflammation und die Alzheimer-Krankheit zu modellieren. Wenn Organoide mit einem Cocktail aus entzündungsfördernden Zytokinen (TNF-α, IL-1α, IL-1β) aktiviert wurden, setzten sie mehr Zytokine frei und zeigten eine erhöhte entzündungsbedingte Genexpression; die Behandlung mit Dexamethason, einem Glukokortikoidrezeptor-Agonisten, kehrte die Entzündungsreaktion um. Im Alzheimer-Modell erhöhte die Inkubation mit Aftin-4 die Aβ42-Sekretion und das Aβ42/Aβ40-Verhältnis, und die Behandlung mit LY2886721, einem BACE1-Inhibitor, reduzierte das Verhältnis drastisch, was darauf hindeutet, dass die amyloidogene Prozessierung pharmakologisch umgekehrt werden kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Organoidsystem zur Testung und Bewertung von Therapien mit Zielrichtung ZNS eingesetzt werden kann.

Insgesamt veranschaulichen die Studien die wachsende Rolle von Hirnorganoiden in der Krankheitsmodellierung, der Arzneimittelsicherheitstestung und der regenerativen Medizin. Da sich die Organoide in einigen Fällen ähnlich wie menschliche Infektionen verhalten, unterstreichen sie die Eignung des Modells für die Untersuchung persistenter Virusinfektionen und für die Bewertung therapeutischer Interventionen.