Los organoides cerebrales aportan nuevas claves sobre el ébola, el párkinson, el alzhéimer y el registro neuronal

Los organoides cerebrales humanos han revelado cómo persiste el virus del Ébola en el tejido neural, han ayudado a identificar un posible tratamiento para una rara enfermedad de Parkinson infantil y se han combinado con bioelectrónica blanda que mapea la actividad en casi todo el tejido. En un estudio, el virus del Ébola y los filovirus relacionados se replicaron en organoides cerebrales durante hasta 120 días. En otro, se utilizó una malla bioelectrónica para registrar desde cientos de ubicaciones en la superficie de un organoide.

En un estudio de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y del Instituto Bernhard Nocht de Medicina Tropical, los organoides cerebrales diseñados para imitar aspectos del cerebro humano revelaron que el virus del Ébola y los filovirus relacionados, incluidos los virus de Sudán, Reston y Marburgo, fueron capaces de replicarse durante hasta 120 días. Los organoides se desarrollaron a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas guiadas para formar estructuras tridimensionales que contienen múltiples tipos celulares presentes en el sistema nervioso central. El virus infectó neuronas, astrocitos y microglía —las células inmunitarias del cerebro— y se propagó tanto por contacto directo de célula a célula como por gemación de las células infectadas. Aunque los organoides infectados produjeron citocinas proinflamatorias, la respuesta inmunitaria no fue suficiente para eliminar el virus, y la inflamación aumentó en los cultivos en fase avanzada. Los investigadores también identificaron genomas virales defectuosos, mutaciones y partículas virales que aparecieron durante la infección prolongada, lo que sugiere una forma de "persistencia productiva" en la que el virus permanece activo e infeccioso en lugar de latente.

En un avance aparte, un equipo dirigido por científicos de la Universidad Northwestern y del Shirley Ryan AbilityLab desarrolló una estructura electrónica tridimensional y blanda que envuelve el organoide como una malla transpirable, ofreciendo una cobertura casi completa con cientos de electrodos miniaturizados. La tecnología, descrita en la revista Nature Biomedical Engineering el 18 de febrero, permite a los científicos mapear y manipular la actividad neuronal en casi todo el organoide, pasando de la exploración localizada al verdadero mapeo de redes completas. Los investigadores señalaron que los organoides derivados de células madre humanas permiten estudiar de forma específica para cada paciente cómo responden los tejidos a los fármacos y a las terapias emergentes, pero los instrumentos existentes diseñados para capas planas de células no se adaptan bien a los organoides esféricos.

Los organoides cerebrales cultivados a partir de las propias células de los pacientes también han ayudado a identificar un tratamiento asequible para una forma ultrarara de párkinson infantil causada por mutaciones en el gen DHDDS. Investigadores del Hospital Infantil Wilhelmina de Utrecht observaron signos significativos de deterioro en los mini cerebros tras cuatro meses, lo que refleja la progresión de la enfermedad en los niños. En las células sanas, DHDDS ayuda a producir dolicol, una pequeña molécula similar a la grasa que actúa como plataforma para unir azúcares a las proteínas; cuando DHDDS no funciona correctamente, las células tienen dificultades para unir cadenas de azúcar y el colesterol se acumula en los astrocitos, lo que provoca disfunción mitocondrial y reducción de la producción de energía. Un cribado basado en levaduras identificó el mononucleótido de nicotinamida, un tipo de vitamina B3 que se encuentra de forma natural, como posible modificador del estrés celular inducido por DHDDS. La vitamina tuvo efectos positivos en los mini cerebros y, cuando las familias de los pacientes comenzaron a usar el suplemento de venta libre, la marcha mejoró, la energía aumentó y los temblores disminuyeron en cuestión de semanas. Se han recibido fondos para iniciar un ensayo internacional en el que los pacientes tomarán mononucleótido de nicotinamida durante un año y serán evaluados cada tres meses.

En otro estudio, se utilizaron organoides cerebrales derivados de iPSC humanas mantenidos durante más de 100 días para modelar la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer. Cuando los organoides se activaron con una mezcla de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1α, IL-1β), liberaron más citocinas y mostraron una mayor expresión de genes inflamatorios; el tratamiento con dexametasona, un agonista del receptor de glucocorticoides, revirtió la respuesta inflamatoria. En el modelo de alzhéimer, la incubación con Aftin-4 aumentó la secreción de Aβ42 y la relación Aβ42/Aβ40, y el tratamiento con LY2886721, un inhibidor de BACE1, redujo drásticamente la relación, lo que indica que el procesamiento amiloidogénico puede revertirse farmacológicamente. Estos hallazgos demuestran que el sistema de organoides puede utilizarse para probar y evaluar terapias dirigidas al sistema nervioso central.

En conjunto, los estudios ilustran el papel cada vez mayor de los organoides cerebrales en el modelado de enfermedades, las pruebas de seguridad de fármacos y la medicina regenerativa. Debido a que los organoides se comportan de manera similar a las infecciones humanas en algunos casos, subrayan la idoneidad del modelo para investigar infecciones virales persistentes y para evaluar intervenciones terapéuticas.