大脳オルガノイドが解明するエボラ、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経記録の新知見
大脳オルガノイドが、エボラウイルスの持続機構の解明、希少なパーキンソン病の治療研究、アルツハイマー病のモデル化、そして全ネットワーク記録の実現に貢献している。最新の研究では、ウイルス複製の長期観察や薬剤スクリーニング、生体電子メッシュによる全組織活動の記録が可能になっている。
ヒト大脳オルガノイドによって、エボラウイルスが神経組織に持続する仕組みが明らかになり、希少な小児パーキンソン病の治療候補の特定が進み、さらに軟性バイオエレクトロニクスと組み合わせて組織全体にわたる活動をマッピングすることが可能になった。ある研究では、エボラウイルスおよび関連フィロウイルスが大脳オルガノイド内で最長120日間複製された。別の研究では、オルガノイド表面の数百箇所から記録するためにバイオエレクトロニックメッシュが用いられた。
Icahn School of Medicine at Mount SinaiとBernhard Nocht Institute for Tropical Medicineの研究では、ヒト脳の特徴を模倣するように設計された大脳オルガノイドによって、エボラウイルスと関連フィロウイルス（スーダン、レストン、マールブルグウイルスを含む）が最長120日間複製可能であることが示された。オルガノイドは、ヒト人工多能性幹細胞から誘導され、中枢神経系に存在する複数の細胞型を含む三次元構造に形成された。ウイルスはニューロン、アストロサイト、そして脳の免疫細胞であるミクログリアに感染し、細胞間の直接接触と感染細胞からの出芽の両方によって拡散した。感染したオルガノイドは炎症性サイトカインを産生したが、免疫応答はウイルスを除去するには十分ではなく、培養後期には炎症が増加した。研究者らはまた、長期感染中に出現する欠損ウイルスゲノム、変異、ウイルス粒子を同定し、ウイルスが潜伏状態ではなく活性状態で感染性を維持する「生産的持続」の一形態を示唆した。
別の進展として、ノースウェスタン大学とShirley Ryan AbilityLabの科学者らが主導するチームは、オルガノイドの周囲に呼吸可能なメッシュのように巻き付く、柔らかい三次元電子フレームワークを開発した。これは、数百の小型電極によりほぼ完全な被覆を実現する。2月18日にNature Biomedical Engineering誌に記載されたこの技術により、科学者はオルガノイドのほぼ全体にわたって神経活動をマッピングし操作できるようになり、局所的な探索から真の全ネットワークマッピングへと移行する。研究者らは、ヒト幹細胞由来オルガノイドは、組織が薬剤や新しい治療法にどのように応答するかについて患者特異的な研究を可能にするが、平面細胞層向けに設計された既存の機器は球形のオルガノイドとうまく接続できないと指摘した。
患者自身の細胞から成長させた大脳オルガノイドは、DHDDS遺伝子の変異によって引き起こされる超希少な小児パーキンソン病に対する手頃な治療法の特定にも役立っている。ユトレヒトのWilhelmina Children's Hospitalの研究者らは、4か月後にミニ脳に有意な劣化の兆候を観察し、これは小児の疾患進行を反映していた。健康な細胞では、DHDDSはドリコールの合成を助ける。ドリコールは、タンパク質に糖を結合させる足場として機能する小さな脂肪様分子である。DHDDSが正常に機能しないと、細胞は糖鎖の結合に苦労し、アストロサイトにコレステロールが蓄積し、ミトコンドリア機能障害とエネルギー産生低下を引き起こす。酵母ベースのスクリーニングにより、天然に存在するビタミンB3の一種であるニコチンアミドモノヌクレオチドが、DHDDS駆動の細胞ストレスの潜在的な修飾因子として同定された。このビタミンはミニ脳に良い効果を示し、患者の家族が市販のサプリメントを使用し始めると、数週間以内に歩行が改善し、エネルギーが増加し、震えが軽減した。国際試験を開始するための資金が得られており、患者はニコチンアミドモノヌクレオチドを1年間服用し、3か月ごとに評価を受ける予定である。
別の研究では、100日以上維持されたヒトiPSC由来大脳オルガノイドを用いて、神経炎症とアルツハイマー病のモデル化が行われた。オルガノイドを炎症性サイトカインカクテル（TNF-α、IL-1α、IL-1β）で活性化すると、サイトカイン放出が増加し、炎症性遺伝子発現が上昇した。グルココルチコイド受容体作動薬であるデキサメタゾンによる治療は、この炎症反応を逆転させた。アルツハイマーモデルでは、Aftin-4とのインキュベーションによりAβ42分泌とAβ42/Aβ40比が増加し、BACE1阻害剤であるLY2886721による治療はその比を大幅に低下させ、アミロイド産生プロセスが薬理学的に逆転可能であることを示した。これらの知見は、オルガノイドシステムがCNS標的治療薬の試験と評価に使用できることを実証している。
これらの研究は、疾患モデリング、薬剤安全性試験、再生医療における大脳オルガノイドの役割の拡大を示している。オルガノイドは場合によってはヒトの感染と同様に振る舞うため、持続性ウイルス感染の調査や治療介入の評価にこのモデルが適していることを強調している。