Les organoïdes cérébraux fournissent des éclairages sur Ebola, Parkinson, Alzheimer et l'enregistrement neuronal

Les organoïdes cérébraux humains ont révélé comment le virus Ebola persiste dans le tissu neural, ont aidé à identifier un traitement possible pour une forme rare de maladie de Parkinson infantile, et ont été associés à des bioélectroniques souples qui cartographient l'activité sur presque tout le tissu. Dans une étude, le virus Ebola et des filovirus apparentés se sont répliqués dans des organoïdes cérébraux pendant jusqu'à 120 jours. Dans une autre, un treillis bioélectronique a été utilisé pour enregistrer l'activité à partir de centaines d'emplacements à la surface d'un organoïde.

Dans une étude menée par l'Icahn School of Medicine at Mount Sinai et l'Institut Bernhard Nocht de médecine tropicale, des organoïdes cérébraux conçus pour imiter certains aspects du cerveau humain ont révélé que le virus Ebola et des filovirus apparentés, notamment les virus Sudan, Reston et Marburg, étaient capables de se répliquer pendant jusqu'à 120 jours. Les organoïdes ont été développés à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines guidées pour former des structures tridimensionnelles contenant plusieurs types de cellules présents dans le système nerveux central. Le virus a infecté les neurones, les astrocytes et la microglie — les cellules immunitaires du cerveau — et s'est propagé à la fois par contact direct de cellule à cellule et par bourgeonnement à partir des cellules infectées. Bien que les organoïdes infectés aient produit des cytokines pro-inflammatoires, la réponse immunitaire n'a pas suffi à éliminer le virus, et l'inflammation a augmenté dans les cultures à un stade avancé. Les chercheurs ont également identifié des génomes viraux défectifs, des mutations et des particules virales apparus au cours d'une infection prolongée, suggérant une forme de « persistance productive » dans laquelle le virus reste actif et infectieux plutôt que dormant.

Dans une autre avancée, une équipe dirigée par des scientifiques de la Northwestern University et du Shirley Ryan AbilityLab a mis au point un cadre électronique souple en trois dimensions qui enveloppe l'organoïde comme un treillis respirant, offrant une couverture quasi complète avec des centaines d'électrodes miniaturisées. Cette technologie, décrite dans la revue Nature Biomedical Engineering le 18 février, permet aux scientifiques de cartographier et de manipuler l'activité neuronale sur presque tout l'organoïde, passant d'un sondage localisé à une véritable cartographie de l'ensemble du réseau. Les chercheurs ont noté que les organoïdes dérivés de cellules souches humaines permettent des études spécifiques au patient sur la façon dont les tissus répondent aux médicaments et aux thérapies émergentes, mais que les instruments existants conçus pour des couches planes de cellules ne s'interfacent pas bien avec les organoïdes sphériques.

Les organoïdes cérébraux cultivés à partir des cellules des patients ont également permis d'identifier un traitement abordable pour une forme ultra-rare de maladie de Parkinson infantile causée par des mutations du gène DHDDS. Des chercheurs de l'hôpital pour enfants Wilhelmina d'Utrecht ont observé des signes significatifs de détérioration dans les mini-cerveaux après quatre mois, reflétant la progression de la maladie chez les enfants. Dans les cellules saines, DHDDS aide à produire le dolichol, une petite molécule de type gras qui sert de plateforme pour fixer des sucres aux protéines ; lorsque DHDDS ne fonctionne pas correctement, les cellules ont du mal à fixer les chaînes de sucres, et le cholestérol s'accumule dans les astrocytes, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial et une réduction de la production d'énergie. Un criblage à base de levure a identifié le nicotinamide mononucleotide, un type naturel de vitamine B3, comme un modificateur potentiel du stress cellulaire induit par DHDDS. La vitamine a eu des effets positifs sur les mini-cerveaux, et lorsque les familles des patients ont commencé à utiliser ce complément en vente libre, la marche s'est améliorée, l'énergie a augmenté et les tremblements ont diminué en quelques semaines. Un financement a été obtenu pour lancer un essai international dans lequel les patients prendront du nicotinamide mononucleotide pendant un an et seront évalués tous les trois mois.

Dans une autre étude, des organoïdes cérébraux dérivés de cellules iPSC humaines et maintenus pendant plus de 100 jours ont été utilisés pour modéliser la neuroinflammation et la maladie d'Alzheimer. Lorsque les organoïdes ont été activés avec un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1α, IL-1β), ils ont libéré davantage de cytokines et ont montré une expression génique inflammatoire accrue ; un traitement par la dexaméthasone, un agoniste des récepteurs des glucocorticoïdes, a inversé la réponse inflammatoire. Dans le modèle d'Alzheimer, l'incubation avec Aftin-4 a augmenté la sécrétion d'Aβ42 et le rapport Aβ42/Aβ40, et un traitement avec LY2886721, un inhibiteur de BACE1, a considérablement réduit ce rapport, indiquant que le processus amyloïdogène peut être inversé pharmacologiquement. Ces résultats démontrent que le système d'organoïdes peut être utilisé pour tester et évaluer des thérapies ciblant le système nerveux central.

Dans l'ensemble, ces études illustrent le rôle croissant des organoïdes cérébraux dans la modélisation des maladies, les tests de sécurité des médicaments et la médecine régénérative. Parce que les organoïdes se comportent de manière similaire aux infections humaines dans certains cas, ils soulignent la pertinence de ce modèle pour étudier les infections virales persistantes et pour évaluer des interventions thérapeutiques.