대뇌 오가노이드, 에볼라·파킨슨병·알츠하이머병·신경 기록 연구에 새 통찰 제공

인간 대뇌 오가노이드가 에볼라 바이러스가 신경 조직에 지속되는 방식을 밝혀내고, 희귀 소아 파킨슨병의 잠재적 치료법을 찾는 데 기여했으며, 조직 거의 전체의 활동을 매핑하는 부드러운 생체전자공학 기술과 결합됐다. 한 연구에서는 에볼라 바이러스와 관련 필로바이러스가 대뇌 오가노이드에서 최대 120일간 복제됐다. 또 다른 연구에서는 생체전자 메시(bioelectronic mesh)를 사용해 오가노이드 표면의 수백 개 지점에서 신경 활동을 기록했다.

마운트 시나이 아이칸 의과대학(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)과 베른하르트 노흐트 열대의학연구소(Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine)의 연구에서, 인간 뇌의 여러 측면을 모방하도록 설계된 대뇌 오가노이드가 에볼라 바이러스와 수단(Sudan), 레스턴(Reston), 마르부르크(Marburg) 바이러스를 포함한 관련 필로바이러스가 최대 120일간 복제할 수 있음을 밝혀냈다. 이 오가노이드는 중추신경계에서 발견되는 여러 세포 유형을 포함하는 3차원 구조를 형성하도록 유도된 인간 유도만능줄기세포(iPSC)로 개발됐다. 바이러스는 뉴런, 성상교세포(astrocyte), 그리고 뇌의 면역세포인 미세아교세포(microglia)를 감염시켰으며, 직접적인 세포 간 접촉과 감염 세포에서의 출아(budding)를 통해 확산됐다. 감염된 오가노이드는 전염증성 사이토카인을 생성했지만, 면역 반응은 바이러스를 제거하기에 충분하지 않았고, 배양 후기에는 염증이 증가했다. 연구진은 또한 장기 감염 중에 나타난 결함 바이러스 게놈, 돌연변이 및 바이러스 입자를 확인했으며, 이는 바이러스가 휴면 상태가 아닌 활성 및 감염성 상태를 유지하는 '생산적 지속(productive persistence)' 형태를 시사한다.

또 다른 진전으로, 노스웨스턴 대학교(Northwestern University)와 셜리 라이언 어빌리랩(Shirley Ryan AbilityLab) 과학자들이 이끄는 팀이 오가노이드를 통기성 메시처럼 감싸는 부드러운 3차원 전자 프레임워크를 개발했으며, 수백 개의 소형 전극으로 거의 완전한 커버리지를 제공한다. 2월 18일 저널 Nature Biomedical Engineering에 설명된 이 기술은 과학자들이 오가노이드 거의 전체에서 신경 활동을 매핑하고 조작할 수 있게 해주며, 국소적 탐침에서 진정한 전체 네트워크 매핑으로 전환했다. 연구진은 인간 줄기세포 유래 오가노이드가 조직이 약물과 새로운 치료법에 반응하는 방식을 환자 특이적으로 연구할 수 있게 하지만, 평평한 세포층용으로 설계된 기존 장비는 구형 오가노이드와 잘 인터페이스되지 않는다고 지적했다.

환자 자신의 세포에서 배양된 대뇌 오가노이드는 DHDDS 유전자 돌연변이로 인한 초희귀 소아 파킨슨병에 대한 저렴한 치료법을 찾는 데도 도움을 줬다. 위트레흐트 빌헬미나 소아병원(Wilhelmina Children's Hospital in Utrecht)의 연구진은 4개월 후 미니 뇌에서 소아의 질병 진행을 반영하는 유의미한 악화 징후를 관찰했다. 건강한 세포에서 DHDDS는 단백질에 당을 부착하는 플랫폼 역할을 하는 작은 지방 유사 분자인 돌리콜(dolichol) 합성을 돕는다. DHDDS가 제대로 기능하지 않으면 세포는 당 사슬을 부착하는 데 어려움을 겪고 성상교세포에 콜레스테롤이 축적되어 미토콘드리아 기능 장애와 에너지 생산 감소로 이어진다. 효모 기반 스크리닝을 통해 천연 비타민 B3 유형인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(nicotinamide mononucleotide)가 DHDDS 유발 세포 스트레스의 잠재적 조절인자로 확인됐다. 이 비타민은 미니 뇌에 긍정적인 효과를 보였으며, 환자 가족들이 처방전 없이 구매할 수 있는 보충제 사용을 시작하자 수 주 내에 보행이 개선되고 에너지가 증가했으며 떨림이 감소했다. 환자들이 니코틴아미드 모노뉴클레오티드를 1년간 복용하고 3개월마다 평가받는 국제 임상시험을 시작하기 위한 자금이 확보됐다.

또 다른 연구에서는 100일 이상 유지된 인간 iPSC 유래 대뇌 오가노이드를 사용해 신경염증과 알츠하이머병을 모델링했다. 오가노이드를 전염증성 사이토카인 칵테일(TNF-α, IL-1α, IL-1β)로 활성화했을 때 더 많은 사이토카인을 방출하고 염증성 유전자 발현이 증가했으며, 글루코코르티코이드 수용체 작용제인 덱사메타손(dexamethasone) 치료는 염증 반응을 역전시켰다. 알츠하이머 모델에서 Aftin-4와의 배양은 Aβ42 분비와 Aβ42/Aβ40 비율을 증가시켰고, BACE1 억제제인 LY2886721 치료는 이 비율을 급격히 감소시켜 아밀로이드 생성 과정이 약리학적으로 역전될 수 있음을 시사했다. 이러한 발견은 오가노이드 시스템이 중추신경계(CNS) 표적 치료법을 시험하고 평가하는 데 사용될 수 있음을 보여준다.

이들 연구는 종합적으로 질병 모델링, 약물 안전성 시험 및 재생의학에서 대뇌 오가노이드의 역할이 확대되고 있음을 보여준다. 오가노이드는 일부 사례에서 인간 감염과 유사하게 행동하기 때문에 지속성 바이러스 감염을 연구하고 치료 중재를 평가하기 위한 모델로서의 적합성을 강조한다.