암 단백질·면역질환 경로 겨냥한 새 전략

Title: 암 단백질·면역질환 경로 겨냥한 새 전략

Label: 암·면역학 연구의 진전

Summary: 연구진이 폐암 진행에서 PD-L1의 종양 세포 내 고유 역할을 규명하고, 질병 단백질을 선택적으로 분해하는 분자 접착제(molecular glue)를 체계적으로 발굴하는 방법을 개발했다. 한편 면역학 연구의 진전은 면역매개 염증성 질환 치료를 개선하는 데 초점을 맞춘다.

Highlights:

• 한 연구팀은 PD-L1이 알려진 면역 조절 역할을 넘어, 종양 세포 내부에서 자가포식과 전이 관련 신호 네트워크의 핵심 조절자로 작동함을 입증했다.
• 연구진은 고처리량 화학과 기능적 세포 기반 스크리닝을 결합한 새 방법을 개발해, 질병 유발 단백질을 선택적으로 분해할 수 있는 분자 접착제를 체계적으로 발굴했다.
• 새 분자 접착제 발굴 접근법은 특정 형태의 급성 백혈병에서 핵심 단백질인 ENL의 분해를 효율적이고 선택적으로 유도하는 화합물을 찾아냈으며, 그 결과 백혈병 세포 성장이 크게 감소했다.
• 여러 약물을 병용하거나 하나의 약으로 여러 표적을 동시에 겨냥하려는 연구는, 전 세계적으로 IBD만 약 1000만 명에 영향을 미치는 면역매개 염증성 질환에서 더 강력하고 지속적인 결과를 달성하는 데 도움이 될 수 있다.

Content: 성균관대학교 의과대학 이기영 교수 연구팀이 면역관문 분자인 PD-L1의 이전에 인지되지 않았던 ‘종양 세포 내 고유(tumor-intrinsic)’ 역할을 밝혀, 폐암 진행에 대한 새로운 기전적 통찰을 제시했다. PD-L1(Programmed death-ligand 1)은 항종양 면역반응을 억제해 종양이 면역 감시를 회피하도록 돕는 역할로 널리 알려져 있다. 그러나 최근 증거는 PD-L1이 암세포 내부의 신호전달 경로도 조절할 수 있음을 시사한다.

연구팀은 환자 유래 비소세포폐암(NSCLC) 데이터셋의 전사체 분석을 기능적·분자 실험과 통합해, PD-L1이 종양 세포 내부에서 자가포식과 전이 관련 신호 네트워크의 핵심 조절자로 작동함을 입증했다. CRISPR-Cas9 매개 유전자 편집과 단백질 상호작용 분석을 통해, PD-L1이 자가포식 신호를 직접 조절하는 새로운 분자 기전을 확인했다.

폐암 모델에서 PD-L1을 고갈시키면 세포 증식이 감소하고, 이동 및 콜로니 형성 능력이 저하됐으며, 이종이식(xenograft) 모델에서 종양 성장과 전이가 억제됐다. 이 결과는 종양 세포 내 PD-L1이 정형화된 면역 조절 활성(canonical immune regulatory activity)을 넘어 암 진행에 기능적으로 기여함을 보여준다. 이번 연구는 2026년 2월 18일 국제학술지 Experimental Hematology & Oncology에 온라인 게재됐다.

별도의 신약 발굴 성과로, 오스트리아 빈의 CeMM Research Center for Molecular Medicine 부속 연구자이자 AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence의 과학 책임자인 Georg Winter 연구팀과, 미국 캘리포니아주 라호야의 Scripps Research Institute 부교수 Michael Erb 연구팀이 분자 접착제를 체계적으로 발굴하는 새 방법을 개발했다. 이 소분자들은 원래 서로 결합하지 않는 단백질 사이의 상호작용을 유도해, 질병 유발 단백질이 세포의 분해 효소와 접촉하도록 만들고 세포 자체에 의해 선택적으로 제거되게 한다.

연구진은 표적 단백질에 이미 결합하는 소분자에서 출발해, 서로 다른 분자 빌딩 블록을 체계적으로 결합함으로써 수천 종의 화학적 변이를 생성했다. 각 변이는 단백질 표면을 미세하게 재형성해 새로운 단백질–단백질 상호작용을 가능하게 할 수 있다. 이 화합물들은 사전 정제 없이 살아있는 세포에서 직접 스크리닝됐으며, 표적 단백질이 분해되는지를 보고하는 민감한 분석법을 사용했다. 이를 통해 방대한 화학 공간에서 활성 화합물을 신속히 식별할 수 있었다.

개념 증명으로 연구진은 특정 형태의 급성 백혈병에서 중심적 역할을 하는 ENL 단백질에 주목했다. 수천 개의 시험 화합물 가운데, 팀은 백혈병 세포에서 ENL의 분해를 효율적이고 선택적으로 유도하는 분자를 찾아냈다. 해당 화합물은 주로 ENL과 이 단백질이 조절하는 하위 유전자 프로그램에 영향을 미쳐, ENL 의존성 백혈병 세포의 성장을 크게 감소시켰다.

이 화합물은 분자 접착제의 특징인 협동적(cooperative) 기전으로 작동한다. 모든 상호작용 파트너에 강하게 결합하는 대신, 먼저 ENL에 결합한 뒤 세포의 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)를 모집할 수 있는 새로운 상호작용 표면을 만들어 ENL에 분해 표지를 붙인다. 이번 연구는 2026년 2월 16일 Nature Chemical Biology에 게재됐다.

한편 면역매개 염증성 질환(IMIDs)에 대한 이해의 진전은 염증성 장질환(IBD), 류마티스 관절염, 건선과 같은 질환에 대한 접근을 재편하고 있다. 전 세계적으로 약 1000만 명에 영향을 미치는 IBD가 그 한 예다. 만성 염증과 예측 불가능한 악화를 동반하는 IBD는 IMIDs가 얼마나 복잡할 수 있는지를 보여준다.

발전에도 불구하고 IBD는 환자와 의사 모두에게 불확실성으로 규정되는 질환으로 남아 있다. 원인은 복합적이고 증상은 크게 달라질 수 있으며, 한 사람에게 잘 듣는 치료가 다른 사람에게는 그렇지 않을 수 있다. 현재로서는 적절한 약물을 정하는 일이 종종 ‘시행착오(trial and error)’에 달려 있으며, 증상이 호전되더라도 장기 관해가 보장되지는 않는다. 최근 연구는 IBD 환자 약 4명 중 1명이 진단 후 10년 이내에 수술이 필요하다고 시사하며, 더 지속적이고 표적화되며 덜 침습적인 선택지의 필요성을 부각한다.

여러 약물을 사용하거나 하나의 약으로 여러 표적을 동시에 겨냥하려는 연구는 더 강력하고 지속적인 결과를 달성하는 데 도움이 될 수 있다. 유전학, 바이오마커, 임상 데이터의 통합을 통해 연구팀은 초기 연구 단계부터 정밀의학(precision medicine)을 신약 개발의 모든 단계에 내재화하는 것을 목표로 하고 있다.