Neue Ansätze nehmen Krebsproteine und immunologische Krankheitswege ins Visier
Forschende beschreiben eine bislang unterschätzte, tumoreigene Funktion von PD-L1 bei der Progression von Lungenkrebs und zeigen, wie PD-L1 Autophagie- und metastasenbezogene Signalnetzwerke in Tumorzellen reguliert. Parallel stellt ein neuer Ansatz zur systematischen Entdeckung „molekularer Klebstoffe“ eine Verbindung vor, die ENL in akuter Leukämie selektiv abbaut, während Immunologie-Studien präzisere, langlebigere Therapiestrategien für immunvermittelte Entzündungserkrankungen wie IBD vorantreiben.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Ki-Young Lee am College of Medicine der Sungkyunkwan University hat eine bislang nicht erkannte, tumoreigene Rolle des Immun-Checkpoint-Moleküls PD-L1 aufgedeckt und liefert damit neue mechanistische Einblicke in das Fortschreiten von Lungenkrebs. PD-L1 (Programmed death-ligand 1) ist weithin für seine Rolle bekannt, Tumoren dabei zu helfen, der Immunüberwachung zu entgehen, indem es antitumorale Immunantworten unterdrückt. Zunehmende Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass PD-L1 auch intrazelluläre Signalwege innerhalb von Krebszellen regulieren könnte.
Durch die Verknüpfung transkriptomischer Analysen patientenbasierter Datensätze zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit funktionellen und molekularen Experimenten zeigte Prof. Lees Team, dass PD-L1 als kritischer Regulator von Autophagie und metastasenbezogenen Signalnetzwerken innerhalb von Tumorzellen wirkt. Mithilfe von CRISPR-Cas9-vermittelter Geneditierung und Analysen von Proteininteraktionen identifizierten die Forschenden einen neuartigen molekularen Mechanismus, bei dem PD-L1 die Autophagie-Signalübertragung direkt reguliert.
Die Depletion von PD-L1 in Lungenkrebsmodellen führte zu verminderter Zellproliferation, reduzierter Migration und Koloniebildungsfähigkeit sowie zu unterdrücktem Tumorwachstum und Metastasierung in Xenograft-Modellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass tumoreigenes PD-L1 über seine kanonische immunregulatorische Aktivität hinaus eine funktionelle Rolle in der Krebsprogression spielt. Die Studie wurde am 18. Februar 2026 online in der internationalen Fachzeitschrift Experimental Hematology & Oncology veröffentlicht.
In einem separaten Fortschritt in der Arzneimittelforschung entwickelten Teams unter der Leitung von Georg Winter (Scientific Director am AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence und Adjunct Principal Investigator am CeMM Research Center for Molecular Medicine in Wien, Österreich) und Michael Erb (Associate Professor am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien, USA) eine neue Methode zur systematischen Entdeckung molekularer Klebstoffe (molecular glues). Diese kleinen Moleküle induzieren Interaktionen zwischen Proteinen, die normalerweise nicht aneinander binden würden, sodass krankheitsverursachende Proteine mit zellulären Abbauenzymen in Kontakt gebracht und von der Zelle selbst selektiv eliminiert werden können.
Ausgehend von einem kleinen Molekül, das bereits an ein Zielprotein bindet, erzeugten die Forschenden Tausende chemischer Varianten, indem sie systematisch unterschiedliche molekulare Bausteine anhängten. Jede Variante formt die Oberfläche des Proteins subtil um und kann dadurch neue Protein-Protein-Interaktionen ermöglichen. Diese Verbindungen wurden direkt in lebenden Zellen – ohne vorherige Reinigung – mit einem sensitiven Assay untersucht, der anzeigt, ob das Zielprotein abgebaut wird. Dadurch konnten aktive Verbindungen aus einem riesigen chemischen Raum rasch identifiziert werden.
Als Machbarkeitsnachweis konzentrierte sich das Team auf ENL, ein Protein, das bei bestimmten Formen der akuten Leukämie eine zentrale Rolle spielt. Unter mehreren Tausend getesteten Verbindungen identifizierten die Forschenden ein Molekül, das in Leukämiezellen den Abbau von ENL effizient und selektiv auslöst. Die Verbindung beeinflusst vor allem ENL und die nachgeschalteten, von diesem Protein gesteuerten Genprogramme, was zu einer starken Reduktion des Wachstums ENL-abhängiger Leukämiezellen führte.
Die Verbindung wirkt über einen kooperativen Mechanismus, der für molekulare Klebstoffe charakteristisch ist. Statt stark an alle Interaktionspartner zu binden, bindet sie zunächst an ENL und erzeugt dann eine neue Interaktionsoberfläche, die eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, welche ENL für den Abbau markiert. Die Studie wurde am 16. Februar 2026 in Nature Chemical Biology veröffentlicht.
Unterdessen verändern Fortschritte im Verständnis immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen (IMIDs) die Ansätze für Krankheitsbilder wie entzündliche Darmerkrankungen (IBD), rheumatoide Arthritis und Psoriasis. IBD, von denen weltweit etwa 10 Millionen Menschen betroffen sind, sind ein Beispiel. Mit chronischer Entzündung und unvorhersehbaren Schüben zeigt die Erkrankung, wie komplex IMIDs sein können.
Trotz Fortschritten bleibt IBD eine Erkrankung, die für Patientinnen und Patienten ebenso wie für Ärztinnen und Ärzte von Unsicherheit geprägt ist. Die Ursachen sind komplex, die Symptome können stark variieren, und was bei einer Person gut wirkt, muss es bei einer anderen nicht tun. Derzeit läuft die Bestimmung der richtigen Medikation häufig auf „trial and error“ hinaus, und selbst wenn sich die Symptome bessern, ist eine langfristige Remission nicht garantiert. Jüngere Forschungsergebnisse legen nahe, dass etwa jede vierte Person mit IBD innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung operiert werden muss – ein Hinweis auf den Bedarf an dauerhaft wirksameren, zielgerichteten und weniger invasiven Optionen.
Forschung, die darauf abzielt, mehrere Medikamente einzusetzen oder mit einem Arzneimittel mehrere Ziele anzugehen, könnte helfen, stärkere und länger anhaltende Ergebnisse zu erzielen. Durch die Integration von Genetik, Biomarkern und klinischen Daten wollen Forschungsteams Präzisionsmedizin in jeder Phase der Arzneimittelentwicklung verankern – beginnend in der frühen Forschung.