De nouvelles approches ciblent des protéines du cancer et des voies des maladies immunitaires

Un groupe de recherche dirigé par le Pr Ki-Young Lee à la College of Medicine de la Sungkyunkwan University a mis au jour un rôle intrinsèque à la tumeur, jusqu’alors non reconnu, de la molécule de point de contrôle immunitaire PD-L1, apportant un nouvel éclairage mécanistique sur la progression du cancer du poumon. PD-L1 (Programmed death-ligand 1) est largement connue pour son rôle consistant à aider les tumeurs à échapper à la surveillance immunitaire en supprimant les réponses immunitaires antitumorales. Toutefois, des données émergentes suggèrent que PD-L1 pourrait aussi réguler des voies de signalisation intracellulaires au sein des cellules cancéreuses.

En intégrant des analyses transcriptomiques de jeux de données de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) dérivés de patients à des expériences fonctionnelles et moléculaires, l’équipe du Pr Lee a montré que PD-L1 agit comme un régulateur clé de l’autophagie et de réseaux de signalisation liés à la métastase au sein des cellules tumorales. À l’aide de l’édition génomique médiée par CRISPR-Cas9 et d’analyses d’interactions protéiques, les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme moléculaire par lequel PD-L1 régule directement la signalisation de l’autophagie.

La déplétion de PD-L1 dans des modèles de cancer du poumon a entraîné une diminution de la prolifération cellulaire, une baisse de la migration et de la capacité de formation de colonies, ainsi qu’une suppression de la croissance tumorale et des métastases dans des modèles de xénogreffe. Ces résultats montrent que la PD-L1 intrinsèque à la tumeur joue un rôle fonctionnel dans la progression du cancer au-delà de son activité canonique de régulation immunitaire. L’étude a été publiée en ligne le 18 février 2026 dans la revue internationale Experimental Hematology & Oncology.

Dans une avancée distincte en découverte de médicaments, des équipes dirigées par Georg Winter (directeur scientifique à l’AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence et chercheur principal adjoint au CeMM Research Center for Molecular Medicine à Vienne, Autriche) et Michael Erb (professeur associé au Scripps Research Institute à La Jolla, Californie, États-Unis) ont mis au point une nouvelle méthode pour découvrir de façon systématique des colles moléculaires. Ces petites molécules induisent des interactions entre des protéines qui ne se lieraient pas normalement entre elles, permettant de mettre des protéines responsables de maladies en contact avec des enzymes cellulaires de dégradation et de les éliminer de manière sélective par la cellule elle-même.

À partir d’une petite molécule qui se lie déjà à une protéine cible, les chercheurs ont généré des milliers de variantes chimiques en attachant systématiquement différents blocs de construction moléculaires. Chaque variante remodèle subtilement la surface de la protéine, pouvant permettre de nouvelles interactions protéine–protéine. Ces composés ont été criblés directement dans des cellules vivantes, sans purification préalable, à l’aide d’un test sensible indiquant si la protéine cible est en cours de dégradation. Cela a permis d’identifier rapidement des composés actifs au sein d’un vaste espace chimique.

À titre de preuve de concept, les chercheurs se sont concentrés sur ENL, une protéine qui joue un rôle central dans certaines formes de leucémie aiguë. Parmi plusieurs milliers de composés testés, l’équipe a identifié une molécule qui déclenche efficacement et sélectivement la dégradation d’ENL dans des cellules leucémiques. Le composé affecte principalement ENL et les programmes géniques en aval contrôlés par cette protéine, entraînant une forte réduction de la croissance des cellules leucémiques dépendantes d’ENL.

Le composé agit via un mécanisme coopératif caractéristique des colles moléculaires. Plutôt que de se lier fortement à tous les partenaires d’interaction, il se lie d’abord à ENL puis crée une nouvelle surface d’interaction qui recrute une ubiquitine ligase cellulaire, laquelle marque ENL pour sa dégradation. L’étude a été publiée dans Nature Chemical Biology le 16 février 2026.

Parallèlement, les progrès dans la compréhension des maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMIDs) transforment les approches de prise en charge d’affections telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (IBD), la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Les IBD, qui touchent environ 10 millions de personnes dans le monde, en sont un exemple. Avec une inflammation chronique et des poussées imprévisibles, cette affection illustre à quel point les IMIDs peuvent être complexes.

Malgré les avancées, les IBD demeurent une affection marquée par l’incertitude, tant pour les patients que pour les médecins. Les causes sont complexes, les symptômes peuvent varier considérablement et ce qui fonctionne bien pour une personne peut ne pas fonctionner pour une autre. Actuellement, déterminer le bon traitement médicamenteux revient souvent à procéder par « essai-erreur » et, même lorsque les symptômes s’améliorent, une rémission à long terme n’est pas garantie. Des travaux récents suggèrent qu’environ une personne sur quatre atteinte d’IBD nécessite une intervention chirurgicale dans les 10 ans suivant le diagnostic, ce qui souligne le besoin d’options plus durables, plus ciblées et moins invasives.

Des recherches visant à utiliser plusieurs médicaments ou à viser plusieurs cibles avec un seul traitement pourraient aider à obtenir des résultats plus robustes et plus durables. En intégrant la génétique, les biomarqueurs et les données cliniques, des équipes de recherche cherchent à ancrer la médecine de précision à chaque étape du développement des médicaments, en commençant dès la recherche précoce.