Atrasentan demonstra benefícios renais de longo prazo em ensaios de nefropatia por IgA

O antagonista seletivo do receptor de endotelina-A atrasentan demonstrou benefícios significativos de longo prazo na função renal de pacientes com nefropatia por IgA, de acordo com resultados finais de um ensaio de fase 3. O medicamento, comercializado como Vanrafia®, mostrou uma diferença de 2,59 mL/min/1,73m² na mudança da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) em relação ao basal em comparação com placebo na semana 132, com o benefício persistindo até a semana 136. Essas descobertas complementam resultados anteriores da fase 2 que mostraram a capacidade do medicamento de reduzir a proteinúria quando adicionado à terapia padrão de base.

No ensaio de fase 3 ALIGN, o tratamento com atrasentan mostrou uma diferença estatisticamente significativa de 2,59 mL/min/1,73m² (P = 0,039) na mudança da TFGe em relação ao basal em comparação com placebo na semana 132, que marca o final do período de tratamento. O benefício permaneceu evidente na semana 136, mostrando uma diferença de 2,39 mL/min/1,73m² versus placebo (P = 0,057). Efeitos clinicamente significativos também foram observados em grupos exploratórios pré-especificados de pacientes que receberam inibidores do cotransportador sódio-glicose-2.

Descobertas anteriores da fase 2 do ensaio ASSIST demonstraram que o atrasentan adicionalmente reduz a proteinúria quando combinado com inibidores do sistema renina-angiotensina em dose máxima tolerada e inibidores do cotransportador sódio-glicose-2. Nesse ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com desenho cruzado envolvendo 54 adultos com nefropatia por IgA, o atrasentan reduziu a razão proteína-creatinina urinária em uma média geométrica de -30,7% em comparação com -7,2% com placebo ao longo de 12 semanas. A diferença na UPCR entre as condições de tratamento e placebo foi de -25,3%.

Na semana 24, após um período de washout, o uso de atrasentan levou a uma redução de -27,0% na UPCR em comparação com -0,9% com placebo. Esse efeito antiproteinúrico foi consistente entre as sequências de tratamento e apoiado por análises de sensibilidade, sem evidência de efeito carryover. Notavelmente, a UPCR retornou ao basal após o washout, indicando um efeito farmacodinâmico reversível.

A função renal permaneceu estável durante todo o estudo de fase 2, com mudança na TFGe na semana 24 mostrando 0,3 mL/min/1,73 m², sugerindo nenhum impacto adverso de curto prazo do tratamento na filtração. Pressão arterial, peso corporal, peptídeo natriurético tipo B e valores de hemoglobina mudaram minimamente, apoiando ainda mais a estabilidade hemodinâmica.

O perfil de segurança do atrasentan tem sido consistente entre os estudos. As reações adversas mais comuns relatadas em ensaios clínicos foram edema periférico e anemia. No ensaio de fase 2, eventos adversos emergentes do tratamento foram comparáveis e predominantemente leves ou moderados durante o tratamento ativo e condições de placebo. Eventos de retenção de líquidos ocorreram com mais frequência com atrasentan, mas geralmente eram manejáveis e não levaram a hospitalização ou descontinuação do tratamento.

Os resultados da fase 3 apoiam o potencial do medicamento como terapia fundamental para retardar o declínio da função renal em pacientes com nefropatia por IgA. A empresa pretende buscar aprovação tradicional para Vanrafia em 2026 com base nos dados finais do estudo ALIGN. O atrasentan recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration em abril de 2025 com base em resultados interinos do ensaio ALIGN demonstrando redução na proteinúria com atrasentan versus placebo na semana 36.