신생혈관성 AMD 및 유전성 망막질환을 위한 AAV 유전자치료의 진전

Adeno-associated virus (AAV) 기반 유전자치료는 신생혈관성 연령관련 황반변성에 대해 단 1회 치료로 항혈관신생 인자를 안구 내에 지속적으로 전달할 수 있어, 현 치료에서 요구되는 잦은 주사 부담을 잠재적으로 해소할 수 있다. 주요 임상 후보로는 RGX-314, ADVM-022, 4D-150, NG101이 있다.

신생혈관성 연령관련 황반변성(nAMD)은 노인에서 되돌릴 수 없는 시력 상실의 주요 원인으로, 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)과 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 신호의 조절 이상에 의해 유발된다. 전 세계적으로 45-85세 인구의 약 8.69%가 AMD의 영향을 받는 것으로 추정된다. 건성 AMD가 전체 AMD의 약 85-90%를 차지하지만, 유병률은 더 낮은 신생혈관성 AMD가 질환과 관련된 중증 및 빠른 시력 상실의 대부분을 설명한다.

이 아형은 맥락막 신생혈관(CNV)의 병적 발생이 특징이며, 맥락막에서 기원한 비정상 혈관이 브루크막(Bruch's membrane)을 뚫고 망막하 공간으로 침투한다. 새로 형성된 혈관은 누출이 있으며 구조적으로 미성숙해 혈관 투과성을 증가시키고, 황반부종, 망막하 출혈, 그리고 이어지는 광수용체와 망막색소상피 손상을 초래한다. 이러한 신생혈관화의 주요 분자적 동인은 VEGF로, 노화된 눈에서 산화 스트레스, 저산소증, 망막 염증에 반응해 상향 조절된다.

현재 nAMD의 표준 치료는 ranibizumab, brolucizumab, aflibercept( VEGF-A, VEGF-B 및 placental growth factor 표적) 및 faricimab(VEGF-A 및 angiopoietin-2 표적)과 같은 anti-VEGF 제제를 반복적으로 유리체강내 주사하는 것이다. 이러한 생물학적 제제는 VEGF-A를 중화하고 내피세포의 VEGF 수용체와의 상호작용을 억제함으로써 신생혈관 성장과 혈관 누출을 억제한다. 이들 치료는 시력 예후를 크게 개선했지만, 효과 유지를 위해 대개 매달 또는 격월로 빈번한 투여가 필요하다. 이러한 치료 부담은 환자와 의료 시스템 모두에 영향을 미쳐, 낮은 순응도, 불완전한 질환 억제, 반복적인 질환 활성으로 이어진다.

AAV 벡터는 분열하지 않는 망막 세포를 형질도입(transduce)할 수 있고, 장기간 유전자 발현을 매개하며, 안구 조직에서 면역원성이 최소인 것으로 보여 탁월한 가능성을 입증해 왔다. AAV 매개 anti-VEGF 단백질의 발현은 잦은 주사의 필요성을 없애 치료 순응도와 임상 결과를 향상시킬 수 있다.

벡터 엔지니어링, 프로모터 최적화, 면역 조절의 발전이 기존 면역(preexisting immunity)과 염증과 같은 핵심 과제와 함께 추진되고 있다. 향후 방향에는 차세대 캡시드, 병용 요법, 정밀한 환자 선정이 포함된다.

더 넓은 유전자치료 분야에서는 희귀 유전질환 전반에서의 다수 승인 사례가 유전자치료가 질병을 치료할 수 있음을 보여주었다. 제조 병목, 전달상의 제약, 비용은 여전히 이러한 첨단 치료의 혜택을 받을 수 있는 대상을 제한한다. 이 분야는 맞춤형 일회성 치료에서 벗어나, 가장 희귀한 질환을 넘어 실제로 환자에게 도달할 수 있는 치료로 전환되고 있다.

처음 승인된 간 표적 유전자치료의 상당수는 adeno-associated viral (AAV) 벡터를 사용하며, 이는 게놈에 통합되지 않고 에피좀(episomal) 형태로 남는 치료 유전자를 전달한다. 이 접근은 초기에는 강한 효능을 낼 수 있지만, 간세포가 분열하고 장기가 성장함에 따라 치료 DNA가 점진적으로 희석되어 시간이 지남에 따라 유전자 발현이 약화될 수 있다. 간이 아직 빠르게 성장하는 소아 환자에서는 지속성, 재투여(redosing), 그리고 일회성 유전자치료가 실제로 영구적인 혜택을 제공할 수 있는지에 대한 근본적인 질문을 제기한다.

AAVantgarde Bio는 유전성 망막질환을 위한 유전자치료 프로그램을 개발하고 있으며, AAV 벡터 적용을 제한해 온 트랜스진(transgene) 크기 제한을 해결하기 위해 노력하고 있다.