알츠하이머병 연구, 아직 개척되지 않은 경로 공략하는 새로운 접근법 제시

알츠하이머병(AD) 치료제 개발에 대한 막대한 투자에도 불구하고, 효과적인 중재 요법 측면에서의 진전은 여전히 더딘 상태다. '알츠하이머병 치료 개발 가속화를 위한 표적 가용화(TREAT-AD)' 컨소시엄은 수천 명의 인간 뇌를 프로파일링한 대규모 연구의 시스템 수준 데이터를 통합하여, 질환 위험을 개별 생물학적 영역으로 구분하는 표적별 위험 점수를 산출했다. 컨소시엄이 기존 임상 시험 표적과 TREAT-AD 상위 표적들을 비교한 결과, 두 집단 간의 중첩이 제한적일 뿐만 아니라 각 세트가 강조하는 생물학적 특성에서도 차이가 있음을 확인했다.

현재 알츠하이머병 치료제 개발 지형은 여전히 익숙한 생물학적 영역이라는 '가로등 아래(streetlight)'에 머물러 있는 반면, 질환 위험에 대한 객관적인 지표들은 상대적으로 덜 개척된 다른 질환 관련 과정들을 가리키고 있다. 위험 관련 표적들은 특히 미토콘드리아, 지질 및 기타 경로들과 독특하게 연결되어 있다. 알츠하이머병 임상 시험은 여전히 잘 알려진 생물학적 기전에 초점을 맞추고 있으며, 치료 전략을 다각화하기 위해서는 이른바 '암흑(dark)' 표적들을 전면으로 내세우는 것이 중요하다.

TREM2는 알츠하이머병의 잠재적 표적으로 상당한 주목을 받아왔다. 이 수용체는 미세아교세포(microglia)에서 다각적인 역할을 수행하며, 수많은 천연 리간드가 다양한 신호 전달 경로와 세포 과정을 촉발한다. 여기에는 알츠하이머병의 전형적인 병리 기전에 관여하는 과정들도 포함된다. TREM2는 주로 중추신경계(CNS)의 미세아교세포에서 발현되는 관막 수용체(transmembrane receptor)로, 그 리간드에는 아밀로이드 베타(Aβ)의 식세포 작용(phagocytosis)을 포함한 다양한 기능을 매개하는 다양한 다가음이온성 지질단백질(polyanionic lipoproteins)이 포함된다.

알츠하이머병의 두 가지 주요 병리 현상인 세포 외 Aβ 플라크 축적과 세포 내 과인산화 타우 단백질 응집(tau tangles)은 모두 TREM2 기능의 영향을 받는다. 알츠하이머병 병인에서 핵심적인 것은 TREM2가 Aβ 올리고머를 인식 및 결합하여 이러한 유해한 거대 분자의 식세포 작용을 촉진하는 능력이다. 알츠하이머병 환자의 뇌척수액(CSF) 내 sTREM2 수치는 건강한 성인에 비해 높게 나타나며, 학계에서는 뇌척수액 sTREM2 수치를 질환 진행의 대리 바이오마커(surrogate biomarker)로 활용할 수 있을 것이라는 가설을 세우고 있다.

그동안 여러 TREM2 작용 항체들이 알츠하이머병 임상 시험에 진입했으나, 아직까지 임상적 유효성을 입증한 사례는 없다. TREM2 작용제 중 최초로 임상에 진입한 저분자 화합물인 VG-3927은 2025년 임상 1상을 성공적으로 마쳤으며, 같은 해 Sanofi가 Vigil Neuroscience를 4억 7,000만 달러에 인수하는 데 결정적인 요인이 되었다. 저분자 TREM2 작용제와 관련된 특허 활동은 증가 추세에 있으며, 대형 제약사와 벤처 기업들이 Vigil의 아키텍처와 유사한 스캐폴드(scaffolds)에 대해 특허를 출원하고 있다.

초기 알츠하이머병의 다요인적 특성에 관한 한 연구에서는 아밀로이드 병변이 나타나기 전에 높은 정확도로 질병을 감지할 수 있는 12가지 뇌척수액 단백질 그룹을 발견했다. 이 단백질들은 주로 면역 기능뿐만 아니라 도파민 생합성, 리소좀 활동 및 지질 수송과 관련된 과정에 관여하는 것으로 나타났는데, 이는 조기 진단 및 치료 개입을 위한 흥미로운 새로운 표적을 시사한다.

치매에 관한 또 다른 단백질 분해능(proteomics) 연구에서는 예측 유의성을 가진 5가지 중요한 단백질을 찾아냈다. 농축 분석(Enrichment analysis) 결과, 이 단백질들은 면역계 경로, 암 관련 과정 및 인슐린 신호 전달에 참여하는 것으로 나타났다. 이는 치매의 복잡한 생물학적 토대에 대한 통찰을 제공하며, 새로운 메커니즘을 발견하고 치료 전략을 수립하는 데 있어 단백질 분해능 연구의 유용성을 입증한다.

전통적인 심혈관 위험 요인이 인지 저하 및 치매 발생 가능성을 높인다는 증거가 축적됨에 따라, 새로운 메타 분석을 통해 심혈관 건강과 연결된 다양한 혈장 단백질들이 인지적 특성과 어떻게 연관되는지 조사했다. 연구 결과, 심혈관 질환(CVD)과 인지 예비능(cognitive reserve) 또는 인지 저하 사이에 유사한 연결 고리가 확인되었으며, 이는 심혈관 질환 관련 유전적 위험을 줄이기 위한 가능한 치료 표적을 제시한다.

임상 2상 실험을 통해서는 알츠하이머병의 다요인적 병인에 대한 추가적인 통찰이 도출되었는데, 대사 불균형을 해결하는 것이 인지 능력을 향상시킨다는 사실이 입증되었다. 이는 혼합 대사 활성제(CMA)가 미토콘드리아 지방산 산화를 증가시키는 동시에 산화 스트레스를 감소시킨다는 전임상 연구 결과를 확장한 것으로, 대사 조절의 치료적 잠재력을 보여준다.

파킨슨병에 대한 새로운 대규모 단백질 분해능 연구에 따르면, 혈액 기반 지질 바이오마커들은 진단 최대 15년 전부터 조절 장애를 보이며 수치가 지속적으로 감소하고 전구 증상 및 뇌 이상과도 연결되는 것으로 나타났다. 이러한 발견은 지질 대사를 잠재적인 조기 진단 표적으로 식별한다. 파킨슨병의 진단 지표 후보들에 대한 또 다른 조사에서는 특히 인지 기능이 저하된 환자들에게서 염증 마커 수치가 상승한 것으로 나타냈는데, 이는 시간이 흐름에 따라 선천 면역(innate immune) 활성화 방향으로 변화가 일어남을 시사한다.

파킨슨병 환자를 대상으로 한 유사한 임상 시험에서 CMA 약물 투여는 운동 증상의 변화 없이도 인지 능력 향상과 대사 지표의 긍정적인 변화를 이끌어냈다. 단백질 및 대사체 결과에 따르면 CMA는 뇌 에너지 대사와 신경 세포 기능을 개선했다. 시냅스 형성(synaptogenesis), 염증, 세포막 수송, DNA 복구, 산화 손상 및 단백질 응집으로부터의 보호 과정이 모두 영향을 받았다.

한 연구는 여러 염증 단백질이 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한 신경 퇴행성 질환의 진행에 기여할 수 있음을 발견했다. 추가 조사 결과, ALS가 다른 면역 관련 단백질의 수치를 변화시킬 수 있음이 밝혀졌으며, 이는 염증과 질환 사이의 잠재적인 양방향 상호작용을 시사한다. 이러한 발견은 ALS의 복잡한 염증 과정과 잠재적인 치료 표적을 부각시킨다.