FDA, 진성적혈구증 치료제 rusfertide NDA 접수 및 우선심사 부여

Takeda와 Protagonist Therapeutics는 성인 진성적혈구증(polycythemia vera) 치료를 위한, 계열 내 최초(first-in-class) 헵시딘 모방 펩타이드(hepcidin mimetic peptide) 치료제 후보 rusfertide의 신약허가신청(New Drug Application, NDA)을 미국 Food and Drug Administration이 접수하고 우선심사(Priority Review)를 부여했다고 밝혔다. FDA는 올해 3분기에 해당하는 Prescription Drug User Fee Act(PDUFA) 목표일을 설정했다.

NDA 제출은 2026년 1월 5일에 발표됐으며, 성인 진성적혈구증 치료를 위한 rusfertide의 승인을 신청했다. Rusfertide는 철 항상성(iron homeostasis)과 적혈구 생성(red blood cell production)을 조절하는 자연 호르몬인 헵시딘(hepcidin)의 작용을 모방하는, 계열 내 최초의 시험 중(subcutaneous) 피하 투여 치료제다. 진성적혈구증에서의 철 조절 이상(iron dysregulation)이라는 기저 기전을 표적함으로써, rusfertide는 과도한 적혈구 생성을 줄이고 환자가 헤마토크릿(hematocrit)을 지속적으로 조절하도록 돕는 것을 목표로 한다. Rusfertide는 피하 자가주사로 주 1회 투여된다.

우선심사에 더해 rusfertide는 미국 FDA로부터 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정, 희귀의약품(Orphan Drug) 지정, 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받았다. 혁신치료제 지정은, rusfertide가 기존 이용 가능한 치료 대비 유의미한 개선을 제공할 잠재력을 인정하는 규제상 이정표다.

진성적혈구증은 적혈구 과다 생성(erythrocytosis)으로 특징지어지며, 이는 혈액 점도(혈액의 끈기/농도)를 증가시켜 생명을 위협하는 혈전성 사건(thrombotic events)으로 이어질 수 있다. 헤마토크릿은 체내 전체 혈액량 대비 적혈구가 차지하는 비율이다. 혈전성 사건을 예방하고 부담이 큰 증상을 완화하기 위해, 헤마토크릿 수치를 45% 미만으로 조절해 유지하는 것이 진성적혈구증 치료의 1차 목표다.

Rusfertide의 NDA는 주로 3상 글로벌 무작위배정 VERIFY 연구의 32주 1차 분석에서 확인된 긍정적 결과와 52주 결과, 그리고 2상 REVIVE 연구 및 장기 연장 THRIVE 연구에서 확보된 4년 유효성 및 안전성 데이터에 근거했다. VERIFY 연구에서 rusfertide는 1차 평가변수와 4개의 핵심 2차 평가변수를 모두 충족했다. Rusfertide와 현 표준치료(current standard of care)를 병용한 환자는 현 표준치료 대비 더 높은 반응률을 보였다. 여기에는 헤마토크릿 조절, 사혈(phlebotomy) 필요성 감소, 피로 및 증상 부담에 대한 사전 지정 환자 보고 결과(patient reported outcomes) 개선이 포함됐다. 표준치료와 rusfertide를 병용한 환자는 위약(placebo)과 표준치료 병용 대비 반응률이 유의하게 높았으며, 지속적인 헤마토크릿 조절, 사혈 필요성 감소, 사전 지정 환자 보고 결과 평가변수 개선이 포함됐다.

Rusfertide는 52주 치료 기간 전반에 걸쳐 전반적으로 내약성이 양호했다. Rusfertide 치료 환자에서 가장 흔한 치료 발생 이상반응(treatment-emergent adverse events)은 주사부위 반응(injection site reactions)(47.4%), 빈혈(anemia)(25.6%), 피로(fatigue)(19.6%)였으며, 대부분 1-2등급(grade 1 or 2)이었다. 중대한 이상반응(serious adverse events)은 전체 rusfertide 치료 환자의 8.1%에서 발생했다. Rusfertide는 현재까지의 임상시험에서 전반적으로 내약성이 양호한 것으로 나타났다.

3상 VERIFY 연구는 진행 중인 3부분 구성의 글로벌 무작위배정 위약대조(placebo-controlled) 연구로, 진성적혈구증 환자 293명을 대상으로 156주 동안 rusfertide를 평가하며, 156주 치료 기간 이후에도 rusfertide로부터 계속 혜택을 얻는 참가자를 위한 치료 연장을 포함한다. 이 연구는 현 표준치료에도 불구하고 헤마토크릿이 조절되지 않고 사혈 의존적인 환자에서, 주 1회 피하 자가 투여되는 rusfertide의 유효성과 안전성을 평가하고 있다. 현 표준치료에는 사혈, hydroxyurea, interferon 및/또는 ruxolitinib가 포함될 수 있다. 연구의 1차 평가변수는 20-32주 동안 반응을 달성한 환자의 비율이었으며, 반응은 "사혈 적격성(phlebotomy eligibility)"이 없는 것으로 정의됐다. 사혈 적격성 기준을 충족하려면, 연구 환자는 다음 중 하나를 만족해야 했다: 확인된 헤마토크릿이 45% 이상이면서 기저치 대비 3% 이상 높은 경우, 또는 헤마토크릿이 48% 이상인 경우.

2024년 1월 Protagonist와 Takeda는 rusfertide에 대해 전 세계 라이선스 및 협력 계약을 체결했다. Protagonist는 rusfertide를 발견하고 3상 연구까지 개발을 주도했으며, Takeda는 미국 NDA 제출을 위한 규제 전략 실행과 향후 글로벌 규제 제출을 주도할 책임을 맡았다. Protagonist는 미국에서 50/50 손익 공유 구조로 공동 상업화(co-commercialize)할 수 있는 옵션을 보유하고 있으며, 또는 이 구조에서 옵트아웃(opt-out)해 라이선스 및 협력 계약에 따라 Takeda에 전 세계 라이선스를 제공할 수도 있다.

전 세계 라이선스 및 협력 계약 조건에 따라, NDA 제출은 120일 기간의 개시를 촉발하며, 이후 Protagonist는 뒤이은 90일 기간 동안 옵트아웃 권리를 행사할지 결정할 수 있다. Protagonist가 이 옵트아웃 권리를 행사하기로 선택할 경우, 최대 4억 달러의 옵트아웃 지급금과 함께 강화된 마일스톤 지급금, 그리고 rusfertide의 전 세계 순매출에 대해 14-29%의 누진형 로열티(tiered royalty)율을 받을 자격이 생긴다.