신약 발견 위한 3D 분자 구조체, 신규 합성 전략으로 구현

연구자들은 신약 발견을 위해 3차원 분자 스캐폴드(3D molecular scaffolds)에 접근하기 위한 새로운 합성 전략을 개발했다. 여기에는 혼잡한 시클로부탄, 바이시클로[2.1.1]헥센 및 하우산(housane)이 포함된다. 이러한 방법들은 이전에 접근하기 어려웠던 프레임워크를 제공하며, 의약화학에서 바이오아이소스테어(bioisostere) 또는 스캐폴드로 활용될 수 있다.

삼중체 나이트렌(triplet nitrene) 매개 고리 확장과 티타늄 촉매 시아닐화(titanium-catalysed cyanylation)를 결합하는 전략은 인접 4배체 시클로부탄 아미노 니트릴(vicinal tetrasubstituted cyclobutane amino nitriles)의 비대칭选择적 합성을 가능하게 한다. 이 접근법은 기능화되고 혼잡한 3차원 시클로부탄을 확보하며, 신약 발견에 활용할 수 있지만 이전에는 접근하기 어려웠던 스캐폴드를 제공한다.

별도로, 엔안티오선택적 구리 촉매 프로토보릴화(enantioselective copper-catalysed protoborylation)가 개발되어 1,3-이치환 바이시클로[2.1.1]헥센을 메타-벤젠(meta-benzene)의 적절한 모방체로 얻었다. 이 바이클리크 프레임워크의 스테레오 제어 형성은 도달하기 어려운 치환 패턴을 나타내며, 바이시클로[2.1.1]헥센-2-엔의 탈대칭화를 통해 달성되었다. 획득된 다용도 엔안티오 풍부 빌딩 블록은 다양한 약물 유사체의 구조에 통합되어, 모체 약물에 비해 용해도, 대사 안정성 및 투과성이 향상되었다. 이 약물 유사체는 동일한 분자 수용체를 표적으로 하여 생물학적 활성을 유지했으며, 이는 메타-벤젠 바이오아이소스테어로 적합함을 입증했다.

또 다른 연구에서는 기질 의존적 발산 전략(substrate-dependent, divergent strategy)이 1,4-다이엔(1,4-dienes)의 분자내 에너지 전달 매개 [2+2] 고리화 첨가를 통해 광범위한 하우산(housane) 패밀리에 접근하게 한다. 이 방법은 디-π-메탄 재배열(di-π-methane rearrangement)을 억제하면서 빠르게 응력을 축적하여, 하우산 화학 공간의 효율적인 탐색을 위한 도구를 확장한다. 치환 기공 설계를 통해 단일 및 이중 에너지 전달 경로 간 전환이 가능하여, 뛰어난 스테레오 제어와 광범위한 작용기 내성을 갖는 1,3- 및 1,2-이치환 하우산을 생성한다. 기계적 연구와 밀도 범함수 이론(density functional theory) 계산은 에너지 전달 경로를 지지하고 관찰된 선택성을 설명한다.