신약 개발 연구의 진전: 심해 천연물, 알킬아민 기능화, 인돌린 합성

최근 연구들은 신약 개발 화학의 진전을 보고하고 있다. 심해 생물 유래 해양 천연물(Marine Natural Products, MNPs)에 대한 한 글로벌 분석은 새롭고 다양한 화학 구조와 생물 활성의 저장소로서 심해의 만성적인 표본 수집 부족을 드러낸다. 다른 연구는 많은 의약품에 존재하는 3차 알킬아민의 γ-선택적 기능화 방법을 설명한다. 세 번째 연구는 인돌과 2-아미노아릴 이황화물의 탈방향족 고리화 반응을 위한 실용적인 프로토콜을 개발한다.

알킬아민은 소분자 농약 및 의약품의 약 43%(1차 2%, 2차 15%, 3차 26%)에 존재하며, 알킬아민의 원거리 C–H 기능화는 신약 개발을 가속화하는 강력한 전략이다. 원거리 C–H 기능화는 활성 질소 자리의 주변부를 선택적으로 변형할 수 있으며 생물 활성과 약동학을 개선할 수 있다. 3차 아민의 원거리 기능화는 알킬아민 함유 의약품의 60%에 나타나는 빈도에도 불구하고 여전히 어려운 과제로 남아 있다. 새로운 연구는 할로메틸암모늄 염을 α-암모니오 라디칼 전구체로 사용하여, 디스토닉 라디칼 양이온의 한 부류인 α-암모니오 라디칼의 반응성을 활용함으로써 3차 아민의 γ-선택적 기능화를 달성한다. 생성된 γ-라디칼은 티오에테르화, 아민화, 알킬화, (헤테로)아릴화 및 알켄일화를 포함한 다양한 γ-선택적 C–H 기능화를 가능하게 한다. 이 방법은 광범위한 기질 범위를 가지며 복잡한 의약품 분자의 후기 단계 기능화를 가능하게 한다.

심해 분석은 발표된 기록에서 2909개의 화합물과 추출물을 수집했으며, 저서성 및 더 얕은 심해 서식지에 대한 표본 수집 편향을 발견했다. 국가 관할권 밖 지역의 기록은 상대적으로 적고, 해산(seamount)과 열수 분출공을 따라 기록이 집중되어 있다. 심해 MNP의 계통 발생적 분포는 비후생동물 기원(기록의 76%)이 지배적이며, 특히 자낭균류(Ascomycota)가 55%를 차지한다. 폴리케타이드는 심해 MNP에서 가장 흔한 대사산물이며, 세포독성 및 항균 특성이 가장 흔하게 보고되는 생물 활성이다. 심해는 전 세계 해양 면적의 90%를 차지하며 추정 약 220만 해양 종 중 적어도 50%를 서식하게 할 가능성이 있다. 지난 50년 동안 약 43,000개의 해양 천연물이 보고되었다. 이 분석은 생물 활성, 새로운 화학 구조, 계통 발생 및 심해 환경 조건 사이의 잠재적 관계를 탐구하기 위해 체계적인 표본 수집과 일관된 데이터 보고의 필요성을 강조한다.

탈방향족 고리화 반응 프로토콜은 온화한 조건에서 3차원(3D) 인돌린 골격에 접근하며 다양한 작용기에 대해 놀라운 내성을 보인다. 이는 의약품과 천연물의 후기 단계 변형에 적용되었다. 메커니즘 연구는 반응이 NFSI에 의한 아릴 이황화물의 활성화를 통해 진행되며, 친전자성 황을 핵심 중간체로 생성한다는 것을 보여준다.