새로운 골격 편집 기법, 신약 탐색 화학을 한 단계 끌어올리다
3가지 새로운 화학 합성법이 신약 탐색을 위한 분자 골격 편집을 가능하게 하며, 질소 함유 헤테로고리와 키랄 황 구조로의 접근성을 넓혔다. 가시광 기반 nitroarene→3H-azepine 전환, 구리 촉매 비대칭 S-알킬화, 그리고 R3P/ICH2CH2I 촉진 O-to-N 교환이 핵심이다.
연구진은 신약 탐색 화학에서 중요한 분자 스캐폴드(scaffold)를 변환할 수 있는 3가지 새로운 골격 편집(skeletal editing) 전략을 보고했다. 이들 방법은 생물학적 활성 분자에서 흔히 발견되는 질소 함유 헤테로고리와 키랄 황 구조를 합성할 수 있는 새로운 경로를 제공한다.
DNA-encoded nitroarenes를 기반으로 한 골격 편집 전략은 벤젠 코어를 유용한 3H-azepine 스캐폴드로 직접 전환할 수 있게 한다. 이 변환은 P(Oi-Pr)3 존재하에서 가시광에 의해 효율적으로 촉진되며, P(Oi-Pr)3는 환원제로 작용해 니트로기에서 반응성이 높은 nitrene 중간체를 생성한다. 의약품 분자에 대한 적용 가능성을 포함해 폭넓은 기질 범위를 입증한 이 프로토콜은 DNA-encoded 3H-azepine 유도체로 가는 효율적이고 범용적인 경로를 제공한다. 따라서 DNA-encoded library 합성에서 골격 다양화(skeletal diversification)를 위한 견고한 플랫폼을 확립한다.
amino-radical-transfer deboronation 경로로 가능해진 sulfenamides의 구리 촉매 비대칭 S-알킬화(enantioselective S-alkylation) 방법이 개발됐다. 키랄 sulfilimines는 온화한 조건에서 높은 수율(최대 95%)과 높은 거울상선택성(최대 98% ee)으로 얻어진다. 브리지 CH2 단위를 갖는 이성질화 가능한 bis(oxazoline) 리간드는 sulfenamides와의 구리 촉매 라디칼-릴레이 결합(copper-catalyzed radical-relay coupling)에서 반응성과 입체선택성 모두에 핵심 요인으로 확인됐다. 이 방법은 지방족 치환기를 갖는 enantioenriched S(IV) 구조에 접근하기 위한 범용 플랫폼을 제공하며, 의약화학 분야 응용에 대한 높은 잠재력을 보여준다. 신약 탐색 화학에서 중요한 다양한 고리계도 탐색됐으며, azetidine, tetrahydrofuran 등이 포함됐다.
R3P/ICH2CH2I로 촉진되는 고리형 에테르의 O-to-N 교환 반응이 보고됐다. 이 전략은 tetrahydrofuran과 1,4-dioxane과 같은 널리 이용 가능한 고리형 에테르를 생물학적 활성 분자에서 흔한 구조 모티프인 질소 함유 헤테로고리로 직접 전환할 수 있게 한다. 이 방법은 2차 및 3차 아민과 폭넓게 양립하며, 해당 생성물을 중간에서 양호한 수율로 제공한다.