Fortschritte bei CAR-T-Zell-Therapie: Langzeitremissionen, Schwangerschaftsergebnisse und neue Studiendaten

Aktuelle Erkenntnisse aus mehreren Studien und Präsentationen unterstreichen sowohl das therapeutische Potenzial als auch die anhaltenden Herausforderungen der Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen. Zehn-Jahres-Folgedaten aus einer wegweisenden Lymphom-Studie zeigen, dass eine einzelne Infusion dauerhafte Remissionen bewirken kann, während eine separate internationale Studie über gesunde Schwangerschaften bei Frauen mit Autoimmunerkrankungen nach einer CAR-T-Zell-Behandlung berichtet. Neue Studienergebnisse zum hepatozellulären Karzinom und mechanistische Forschung zu T-Zell-Dysfunktion erweitern zudem das Verständnis des Fachgebiets.

In der Lymphom-Studie blieben 12 von 38 Patienten, die mit einer Einzeldosis einer CD19-gerichteten CAR-T-Zell-Therapie behandelt wurden, nach 10 Jahren lymphoma-frei. Das 10-Jahres-Lymphom-freie Überleben lag insgesamt bei 38 %, darunter 32 % bei Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) und 47 % bei Patienten mit follikulärem Lymphom. Nach 5,4 Jahren Nachbeobachtung traten keine Rezidive mehr auf, und kein Patient mit follikulärem Lymphom erlitt nach 2,7 Jahren ein Rezidiv. Das 10-Jahres-Gesamtüberleben betrug 17 % in der LBCL-Gruppe und 50 % in der Gruppe mit follikulärem Lymphom. Die im New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie Langzeitremissionen erzielen und einige Patienten möglicherweise heilen kann. Hinsichtlich der Sicherheit hatten zwei Patienten eine anhaltende Neutropenie Grad 2 oder 3, und neun Patienten entwickelten zweite Primärtumoren, was einer 10-Jahres-kumulativen Inzidenz von 21 % entspricht, verglichen mit 11 % in einer gematchten Population.

Eine internationale Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte Schwangerschaften nach CAR-T-Zell-Therapie bei Frauen mit schweren Autoimmunerkrankungen. Bei 14 dokumentierten Schwangerschaften und 8 Geburten wurden keine Komplikationen berichtet, und alle Babys wurden gesund mit einem altersgerechten Immunsystem geboren. Die Autoimmunerkrankung kehrte während der Schwangerschaft nicht zurück, obwohl die Patientinnen die immunosuppressive Medikation abgesetzt hatten, was das Absetzen der Behandlung und die Familienplanung für diese Patientinnen unterstützt.

Eine Pilotkohorte einer Phase-1/2-Studie testete eine dosisdichte Strategie für eine CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, mit einer zweiten Infusion an Tag 14 in derselben Dosis und ohne erneute Lymphodepletion. Siebzehn der 20 behandelten Patienten erhielten beide Infusionen. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom jeglichen Grades trat bei 59 % und Neurotoxizität bei 18 % auf. Eine erneute CAR-T-Zell-Expansion nach der zweiten Infusion wurde bei 94 % der Patienten beobachtet. Die Gesamtansprechrate und die vollständige Ansprechrate betrugen 47 % bzw. 41 %. Unter den Respondern lag die 8-Jahres-Rate für die Dauer des Ansprechens bei 63 %, verglichen mit 26 % bei Patienten mit einer einzelnen Infusion, was auf dauerhafte Antworten durch eine frühe erneute Dosierung hinweist.

Eine First-in-Human-Studie evaluierte C-CAR031, ein GPC3-spezifisches CAR-T-Zellprodukt mit dominant-negativem TGFβ-Rezeptor II, bei 36 Patienten mit fortgeschrittenem, behandlungsrefraktärem hepatozellulärem Karzinom. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 34 Patienten auf, davon zwei Fälle Grad 3, und neun Patienten hatten nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher. Eine Tumorrückbildung wurde bei 32 Patienten beobachtet, mit einer medianen besten Reduktion der Zielläsionen um 41,6 %. Die objektive Ansprechrate betrug 44,4 %, und die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 4,4 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,2 Monate und das mediane Gesamtüberleben 14,2 Monate. Analysen deuteten darauf hin, dass GPC3-Antigenverlust und erhöhte TGFβ-Spiegel zur Resistenz beitragen könnten.

Eine in Nature Cancer veröffentlichte Forschung identifizierte die durch Eisen bedingte Ferroptose als einen bestimmenden Faktor für die Funktionsstörung von CAR-T-Zellen. Integrierte Analysen klinischer Proben von Patienten mit multiplem Myelom und akuter lymphoblastischer Leukämie zeigten, dass auf die schnelle CAR-T-Expansion nach der Infusion eine Abnahmephase mit Ferroptose-assoziierten Merkmalen und erhöhtem Serumeisen folgt. Überschüssiges intrazelluläres Eisen beeinträchtigte die CAR-T-Zellfunktion, indem es durch mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies und Lipidperoxidation die Ferroptose förderte, teilweise über eine ACSL4-assoziierte Lipidumgestaltung. Die genetische Ausschaltung von ACSL4 in CAR-T-Zellen verbesserte die Antitumorwirksamkeit erheblich und weist auf eine angreifbare Barriere für dauerhafte CAR-T-Antworten hin.

Infektionen bleiben eine häufige und klinisch bedeutsame Komplikation nach CAR-T-Zell-Therapie, mit berichteten Infektionsraten zwischen etwa 45 % und 72 % in den Daten. Der Zeitraum mit dem höchsten Risiko liegt innerhalb der ersten 30 Tage nach der Infusion, aber die Anfälligkeit kann über das akute Fenster hinaus bestehen, insbesondere bei anhaltenden Zytopenien und Hypogammaglobulinämie. Frühe Infektionen sind am häufigsten bakterieller Natur, während opportunistische Infektionen zwischen 30 und 100 Tagen stärker hervortreten und eine langfristige Immundysregulation das Risiko über 100 Tage hinaus aufrechterhalten kann. Die Gesamtinfektionsraten übersteigen häufig 30 % bis 50 %, was die Notwendigkeit einer strukturierten Prophylaxe und Überwachung unterstreicht.

Auf der Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy präsentierte Fate Therapeutics Daten zu seinen universell einsetzbaren CAR-T-Zellprogrammen. In einer Phase-1-Studie mit FT819 bei systemischem Lupus erythematodes erreichten drei Patienten, die eine Einzeldosis ohne Konditionierungs-Chemotherapie erhielten, ein SRI-4-Ansprechen, und zwei der drei erreichten einen Zustand geringer Lupuskrankheitsaktivität, wobei die Depletion der wichtigsten B-Zell-Klone bis zu 12 Monate anhielt. Präklinische Daten zu FT839, einer dualen CAR-T-Zelltherapie gegen CD19 und CD38, zeigten eine Depletion von über 99 % der B-Zellen, Plasmablasten und Plasmazellen sowie von mehr als 90 % der aktivierten T-Zellen in Proben mit rheumatoider Arthritis und SLE, während nicht aktivierte T-Zellen verschont blieben. Präklinische Daten zu FT836, das auf MICA/B-Antigene abzielt, zeigten eine Tumorkontrolle in mehreren Xenograft-Modellen, und die Therapie wird in klinischen Studien für fortgeschrittene solide Tumore und rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom evaluiert. Die FDA hat FT819 für ihr Pilotprogramm zur Entwicklung und Bereitschaft von Chemie, Herstellung und Kontrolle ausgewählt.