Avancées de la thérapie par cellules CAR T : rémissions à long terme, issues de grossesse et nouvelles données d'essais cliniques

Les résultats récents de multiples études et présentations soulignent à la fois le potentiel thérapeutique et les défis persistants de la thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR T). Les données de suivi à dix ans d'un essai de référence sur le lymphome montrent qu'une seule perfusion peut produire des rémissions durables, tandis qu'une autre étude internationale rapporte des grossesses saines chez des femmes atteintes de maladies auto-immunes après un traitement par cellules CAR T. De nouveaux résultats d'essais dans le carcinome hépatocellulaire et des recherches mécanistiques sur le dysfonctionnement des cellules T élargissent également la compréhension du domaine.

Dans l'essai sur le lymphome, 12 des 38 patients traités par une dose unique de thérapie par cellules CAR T ciblant CD19 sont restés sans lymphome à 10 ans. La survie sans lymphome à 10 ans était de 38 % dans l'ensemble, dont 32 % chez les patients atteints d'un lymphome B diffus à grandes cellules (LBCL) et 47 % chez ceux atteints d'un lymphome folliculaire. Aucune rechute n'est survenue après 5,4 ans de suivi, et aucun patient atteint d'un lymphome folliculaire n'a rechuté après 2,7 ans. La survie globale à 10 ans était de 17 % dans le groupe LBCL et de 50 % dans le groupe lymphome folliculaire. Les résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine, indiquent que la thérapie par cellules CAR T dirigée contre CD19 peut obtenir des rémissions à long terme et pourrait guérir certains patients. Concernant la sécurité, deux patients présentaient une neutropénie persistante de grade 2 ou 3, et neuf patients ont développé un second cancer primitif, soit une incidence cumulative à 10 ans de 21 %, contre 11 % dans une population appariée.

Une étude internationale publiée dans le New England Journal of Medicine a examiné les grossesses après une thérapie par cellules CAR T chez des femmes atteintes de maladies auto-immunes sévères. Sur 14 grossesses et 8 naissances documentées, aucune complication n'a été signalée, et tous les bébés sont nés en bonne santé avec un système immunitaire adapté à leur âge. La maladie auto-immune n'est pas réapparue pendant la grossesse, bien que les patientes aient arrêté leur traitement immunosuppresseur, ce qui plaide en faveur de l'arrêt du traitement et d'un projet familial pour ces patientes.

Une cohorte pilote d'un essai de phase 1/2 a testé une stratégie dose-dense de thérapie par cellules CAR T dirigée contre CD19 dans le lymphome non hodgkinien B récidivant/réfractaire, avec une deuxième perfusion à jour 14 à la même dose et sans nouvelle lymphodéplétion. Dix-sept des 20 patients traités ont reçu les deux perfusions. Un syndrome de libération de cytokines de tout grade est survenu dans 59 % des cas et une neurotoxicité dans 18 % des cas. Une ré-expansion des cellules CAR T après la deuxième perfusion a été observée chez 94 % des patients. Les taux de réponse globale et de réponse complète étaient respectivement de 47 % et 41 %. Chez les répondeurs, le taux de durée de réponse à 8 ans était de 63 %, contre 26 % chez les patients traités par une seule perfusion, ce qui indique des réponses durables avec une nouvelle administration précoce.

Un essai de première administration chez l'humain a évalué C-CAR031, un produit de cellules CAR T spécifique de GPC3 avec un récepteur TGFβ II dominant négatif, chez 36 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé et réfractaire au traitement. Un syndrome de libération de cytokines est survenu chez 34 patients, dont deux cas de grade 3, et neuf patients ont présenté des événements indésirables non hématologiques de grade 3 ou plus. Une régression tumorale a été observée chez 32 patients, avec une réduction médiane maximale de 41,6 % des lésions cibles. Le taux de réponse objective était de 44,4 % et la durée médiane de réponse de 4,4 mois. La survie sans progression médiane était de 4,2 mois et la survie globale médiane de 14,2 mois. Les analyses suggèrent que la perte de l'antigène GPC3 et l'augmentation des taux de TGFβ pourraient contribuer à la résistance.

Des recherches publiées dans Nature Cancer ont identifié la ferroptose induite par le fer comme un déterminant du dysfonctionnement des cellules CAR T. Des analyses intégrées d'échantillons cliniques de patients atteints de myélome multiple et de leucémie aiguë lymphoblastique ont montré que l'expansion rapide des cellules CAR T après la perfusion est suivie d'une phase de diminution présentant des caractéristiques associées à la ferroptose et une élévation du fer sérique. L'excès de fer intracellulaire a altéré la fonction des cellules CAR T en favorisant la ferroptose via les espèces réactives de l'oxygène mitochondriales et la peroxydation lipidique, en partie par l'intermédiaire du remodelage lipidique associé à ACSL4. L'ablation génétique d'ACSL4 dans les cellules CAR T a considérablement renforcé l'efficacité antitumorale, mettant en évidence un obstacle ciblable aux réponses durables des cellules CAR T.

L'infection reste une complication fréquente et cliniquement significative après une thérapie par cellules CAR T, avec des taux d'infection rapportés allant d'environ 45 % à 72 % selon les données. La période de risque la plus élevée se situe dans les 30 premiers jours suivant la perfusion, mais la vulnérabilité peut s'étendre au-delà de cette fenêtre aiguë, en particulier en cas de cytopénies persistantes et d'hypogammaglobulinémie. Les infections précoces sont le plus souvent bactériennes, tandis que les infections opportunistes deviennent plus importantes entre 30 et 100 jours, et une dérégulation immunitaire à long terme peut maintenir le risque au-delà de 100 jours. Les taux d'infection globaux dépassent couramment 30 % à 50 %, soulignant la nécessité d'une prophylaxie et d'une surveillance structurées.

Lors de la réunion annuelle de l'American Society of Gene and Cell Therapy, Fate Therapeutics a présenté des données sur ses programmes de cellules CAR T prêtes à l'emploi. Dans une étude de phase 1 portant sur FT819 dans le lupus érythémateux systémique, trois patients ayant reçu une dose unique sans chimiothérapie de conditionnement ont obtenu une réponse SRI-4, et deux des trois ont atteint un faible niveau d'activité de la maladie lupique, avec une déplétion des principaux clones de cellules B durant jusqu'à 12 mois. Les données précliniques sur FT839, une thérapie par cellules CAR T bispécifique ciblant CD19 et CD38, ont montré une déplétion de plus de 99 % des cellules B, des plasmablastes et des plasmocytes, et de plus de 90 % des cellules T activées dans des échantillons de polyarthrite rhumatoïde et de LED, tout en épargnant les cellules T non activées. Les données précliniques sur FT836, ciblant les antigènes MICA/B, ont démontré un contrôle tumoral dans plusieurs modèles de xénogreffes, et la thérapie est évaluée dans des essais cliniques pour les tumeurs solides avancées et le myélome multiple récidivant/réfractaire. La FDA a sélectionné FT819 pour son programme pilote de développement et de préparation Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC).