유전체학 발전이 신경퇴행성 질환 맞춤의학을 재편하다
전장유전체 시퀀싱과 다유전자 위험 점수를 포함한 유전체 기술이 알츠하이머와 파킨슨병 같은 신경퇴행성 질환의 맞춤의학을 발전시키고 있다. 연구는 PTEN 과오종 종양 증후군에서의 복잡한 유전자 상호작용과 알츠하이머병의 성별 특이적 대사 서명을 밝혀냈다. 유전체학과 분자 신경생물학의 통합은 더 정확한 진단과 치료의 가능성을 제공한다.
최근 유전체 기술의 발전은 신경퇴행 과정에 대한 우리의 이해를 크게 향상시켰다. 전장유전체 시퀀싱, 롱리드 시퀀싱, 대규모 인구 연구와 같은 기술은 확인된 유전적 위험 요인의 범위를 확장하고 치료 표적으로 작용할 수 있는 새로운 질병 메커니즘과 생물학적 경로를 발견했다. 이러한 도구들은 질병 관련 변이의 발견으로 이어졌으며, 단일 유전자 장애부터 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두측두엽 변성과 같은 복잡한 다인자 질환에 이르기까지 광범위한 신경퇴행성 증후군에서 유전자형이 표현형과 어떻게 관련되는지에 대한 우리의 이해를 넓혔다.
유전체 기술은 신경퇴행성 장애 연구에 혁명을 일으켰다. 전장엑솜 시퀀싱, 전장유전체 시퀀싱, 롱리드 시퀀싱을 포함한 고처리량 시퀀싱 방법은 전례 없는 규모와 놀라울 정도로 낮은 비용으로 인간 유전체 탐색을 가능하게 했다. 유전 정보는 점점 더 진단과 치료 결정을 형성하고 있다.
강력한 유전적 소인이 있는 알츠하이머병의 경우, 전장유전체 연관 연구는 여러 위험 유전자좌를 확인했지만, 많은 비코딩 변이는 여전히 특성화되지 않았다. 머신러닝 기반 다유전자 위험 점수는 유전적 상위작용과 성별 특이적 위험을 모델링하여 예측을 향상시킨다. 연구는 알츠하이머병 맞춤의학을 위한 성별 및 APOE 유전자형 특이적 대사 서명과 동인을 밝혀냈다.
생식세포 PTEN 변이에 의해 발생하는 PTEN 과오종 종양 증후군의 경우, PHTS 환자 599명과 가족 구성원의 전장유전체 시퀀싱은 표현형이 PTEN 단독을 넘어선 복잡한 유전자-유전자 상호작용에 의해 형성된다는 것을 보여줬다. 암 관련 유전자에서 병원성 또는 가능성 있는 병원성 변이는 37명(6.8%)에서 확인됐으며, 가장 빈번하게 MITF, DICER1, BRCA2에서 발견됐다. 반면 43명(7.9%)은 DHCR7, POLG, ARSA를 포함한 신경발달장애 관련 유전자에서 변이를 보유했다. 전장유전체 분석은 ZNF713, TPTE2P1, PDPK1을 포함하여 PTEN과 기능적으로 연결된 후보 수식 유전자좌를 확인했다.
유전체학, 분자 신경생물학, 데이터 과학의 지속적인 통합은 신경퇴행성 장애의 더 정확하고 생물학적으로 정보화된 진단과 치료에 큰 잠재력을 제공한다. 그러나 이러한 유전적 통찰을 임상 실천으로 전환하는 것은 변이 해석의 어려움과 새로운 발견의 제한된 기능적 검증으로 인해 여전히 어렵다. 변이 분류의 개선, 구조적 변이와 반복 확장의 검출, 전사체학, 단백체학, 기능적 데이터의 결합은 변이 병원성을 더 잘 결정하는 데 도움을 주고 있다.