유전체학과 공간 멀티오믹스, 정밀의료를 연구에서 임상으로 끌어올리다

질병의 분자적 시그니처는 기술적·생물학적·계산적 발전을 통합하며 유전체학을 종양학, 신생아 의학, 희귀질환, 약물유전체학에서 연구 단계에서 실질적 임상 적용으로 전환시키고 있다. 차세대 염기서열분석(next-generation sequencing, NGS), 기능유전체학, 판유전체학(pangenomics), 유전체 공학, AI 기반 분석 도구로 이뤄진 생태계는 예측·예방·개인맞춤 접근으로 초점을 옮기며 보건의료를 변화시키고 있다.

전장유전체시퀀싱(whole genome sequencing, WGS)은 표준 진단에 포함돼 초고속 시퀀싱을 통해 수 시간 내 유전 진단을 가능하게 하면서 소아 및 응급의학을 혁신하고 있다. 분산형 클라우드 나노포어(nanopore) 기술은 8시간 미만에 유전 질환을 신속 진단하게 해 소아와 성인 ICU에서 중증 환자에게 생명을 구하는 치료를 가능하게 했다. 뉴욕시의 GUARDIAN 이니셔티브는 즉각적인 임상 개입이 필요한 상태와 연관된 유전자를 대상으로 100,000명의 신생아를 선별검사해, 기존 신생아 선별검사 패널로는 놓쳤을 약 3.7%의 영아에서 임상적으로 조치 가능한 변이를 성공적으로 확인했다. 영국과 다른 주요 국가들은 모든 신생아에게 WGS를 도입하기로 결정했는데, 이는 정밀의료가 질병 진단에서 시작되는 것이 아니라 신생아에서 시작된다는 패러다임 전환을 보여준다.

암 치료는 장기 기반 치료에서 생물학 기반 치료 결정으로 진화하고 있으며, 포괄적 유전체 프로파일링(comprehensive genomic profiling, CGP)이 이러한 변화의 기반이 되고 있다. 종양 특이 유전체 분석은 개인맞춤의학의 토대로 간주되며, 최적 치료 옵션과 예후를 결정하고 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD) 상태를 평가·관리하는 데 사용된다. TP53, EGFR, KRAS, PIK3CA, APC 등의 가장 흔한 드라이버(driver) 돌연변이는 잘 알려져 있으며 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 유방암, 대장암, 전립선암, 흑색종 등 다양한 고형암에서 관찰된다. 서로 다른 장기에서 암을 유발하는 이러한 돌연변이 다수에는 표적치료 옵션이 존재해, CGP가 특정 돌연변이를 가진 환자와 적절한 치료를 더 정밀하게 매칭할 수 있게 한다.

CGP의 효과는 현재까지 NSCLC 치료 의사결정에 가장 큰 영향을 미쳤는데, 진행성 질환에서 광범위한 바이오마커 검사를 권고하는 가이드라인이 표적치료로 대응 가능한 조치 가능한 돌연변이를 드러내도록 했기 때문이다. CGP는 이제 가장 흔하고 치명적인 여러 암에서 치료 결정을 좌우한다. BRCA1 및 BRCA2 변이를 가진 HER2 음성 유방암 환자에서 olaparib을 평가한 OlympiA clinical trial은 보조요법(adjuvant) 환경에서 환자들이 약물의 이득을 얻었음을 보여줬으며, 수술이나 방사선치료 같은 1차 치료 후 곧바로 치료했을 때 이후 수년간 사망 위험이 최대 32%까지 낮아졌다는 데이터가 제시됐다.

액체생검(liquid biopsy)과 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)는 비침습적으로 내성 돌연변이를 탐지하고 질병을 모니터링할 수 있게 해 암 치료에서 CGP의 유용성을 한층 강화했다. 이러한 기술은 암 치료를 반응적 접근에서 예측적(선제적) 접근으로 전환하도록 했다. 지난 10년간 삽입·결실(insertions and deletions, indels), 복제수 변이(copy number variants), 구조 변이(structural variants)를 포착하기 위한 하이브리드 패널이 등장했다. 이제 이러한 검사에 포함된 종양변이부담(tumor mutational burden, TMB)과 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)-high 같은 더 복잡한 시그니처는 면역치료 선택에 정보를 제공할 수 있다. 지난 5년간에는 융합(fusions)과 스플라이싱 변이(splice variants) 탐지력을 높이기 위해 RNA-seq이 도입되는 등 발전이 있었으며, RNA 시퀀싱은 DNA만 분석했을 때보다 융합을 확인할 가능성이 15~20% 더 높은 것과 연관되는 동시에 종양 활동에 대한 더 명확한 스냅샷을 제공한다.

전 세계적으로 3억 명 이상이 희귀 유전질환을 앓고 있으며, 많은 환자들이 수년간 검사를 받아도 확정적 결론을 얻지 못한다. 일부 연구에서 전장 엑솜 및 유전체 시퀀싱(whole exome and genome sequencing)은 사례 연구 대상자의 60%에서 확정된 신경학적 진단을 제공했다. 신속한 분자 진단은 임상의가 더 이른 시점에 개입할 수 있도록 지원해 환자와 가족에 대한 의학적·유전학적 검사를 촉진하고, 더 효과적이고 효율적인 임상 의사결정을 가능하게 한다. 세계 인구 유전체(population genome) 및 인간 판유전체(human pangenome)의 이니셔티브와 목표는 전 세계적 변이 해석과 진단의 형평성에 기여할 수 있는 역량을 보여줬다.

약물유전체학(pharmacogenomic) 검사는 약물이상반응과 치료 실패 가능성 증가를 예측하고 드러낸다. 근거는 유전 변이에 따라 특정 효소 기능과 약물 대사가 달라지는 점을 규명함으로써, 유전체학이 항암화학요법 및 항우울제 같은 주요 약물의 용량 결정에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 일상 진료에서의 활용이 늘어남에 따라 약물유전체학은 전자의무기록과 임상 의사결정 지원 시스템의 루틴 기능 중 하나가 될 것으로 예상된다.

CRISPR 기술은 실험실 기반·연구 기반 도구에서 임상 및 치료 적용으로 발전하고 있다. 2025년까지 CRISPR 접근법은 임상 등급 치료 파이프라인의 진전과 규제 승인(regulatory approvals)이 기대된다.

공간 멀티오믹스(spatial multiomics)는 과거에는 불가능했던 방식으로 환자 검체를 직접 탐구할 수 있게 한다. 공간 생물학(spatial biology)은 두 가지 핵심 질문—검체에 어떤 세포가 존재하는지, 그리고 그 세포가 무엇을 하고 있는지—에 동시에 답할 수 있게 한다. 공간 기술이 등장하기 전에는 연구자들이 벌크 분석(bulk analyses)에 의존해야 했고, 이는 전체 검체에서의 유전자 또는 단백질 발현에 대한 개괄만 제공했다. 단일세포 방법(single-cell methods)이 도입되면서 결과를 더 좁혀볼 수 있게 됐지만, 이러한 기법들 역시 조직 구조나 세포 간 상호작용에 대한 상세 정보를 제공하지는 못한다.

Mayo Clinic의 Spatial Multiomics Core에서는 접수되는 요청의 대다수가 종양학에 집중돼 있는데, 종양과 면역세포 간 상호작용을 규명하는 일이 기저 생물학을 이해하는 데 필수적이기 때문이다. 이 코어는 초기 발견을 넘어서는 오믹스(omics) 기술을 적극적으로 개발하며, 질병 경과와 의학적 개입에 대한 환자 반응 모니터링으로 영역을 확장하고 있다. 진행 중인 프로그램들은 공간적 맥락 내에서 RNA 및 CRISPR 기반 치료제가 세포 표적에 미치는 효과를 추적하고 있다.

최근 연구에서 연구자들은 고해상도 공간 전사체학(spatial transcriptomics)을 이용해 공간적 맥락이 유전자 발현과 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma, MCC)에서의 종양세포 가소성(plasticity)에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 밝혀냈다. MCC는 드물지만 공격적인 피부암의 한 형태다. 이를 통해 연구자들은 종양 행동의 잠재적 예후 마커와 내성을 예방하기 위한 치료 표적을 확인했다. MCC 세포가 정상 각질형성세포(keratinocytes)에 둘러싸여 있으면, 동일한 유전적 배경을 유지하더라도 더 정상에 가까워지기도 한다. 연구자들이 약 4년 전 연구에서 공간 전사체학을 처음 사용하기 시작한 이후, 상용 장비와 도구가 제공하는 처리량(throughput), 해상도, 커버리지 측면에서 의미 있는 기술적 진전이 있었다.