動物実験でtirzepatideが飲酒量と再発を抑制

研究者らは初めて、糖尿病・減量薬Mounjaroの有効成分であるtirzepatideが、ラットとマウスにおいてアルコール摂取量だけでなく再発様行動も減少させることを示した。この知見は、アルコール使用障害の新規治療法探索において重要と考えられている。

tirzepatideを投与された動物では、自発的なアルコール摂取量が半分以上減少した。さらに本薬は再発様の飲酒も抑制した。一定期間アルコールを与えない期間の後でも、動物の飲酒量は増加せず、むしろ以前の水準より低下した。

University of Gothenburgの研究グループはこれまでに、糖尿病・減量薬OzempicおよびWegovyに含まれるsemaglutideがラットのアルコール摂取量を減少させることを示している。今回、学術誌eBioMedicineに掲載された研究では、焦点をtirzepatideとMounjaroに移した。

「雌雄いずれの動物においても、長期のアルコール摂取、どか飲み様（binge-like）飲酒、そして再発様飲酒が、明確かつ一貫して低下することを観察しました。本研究がとりわけ興味深いのは、この薬剤クラスが脳の報酬系にどのように影響し得るかについて、新たな洞察も示している点です」と、University of GothenburgのSahlgrenska Academyに所属する薬理学の博士課程学生は述べている。

Tirzepatideは、満腹ホルモンGIPおよびGLP-1の受容体に対する二重作動薬（dual agonist）として作用する初の薬剤であり、2型糖尿病の治療薬として承認され、臨床現場で広く使用されている。安全性プロファイルは広範に検討されているため、アルコール使用障害における潜在的な役割について将来的な研究を進めやすくなる可能性がある。

本研究で研究者らは、tirzepatideが、アルコールによって誘発されるdopamine（ドパミン）の作用を弱めることを見出した。ドパミンは脳の報酬系における主要な神経伝達物質で、アルコールの強化（reinforcing）作用に寄与する。少なくとも一部は、動物およびヒトの双方で動機づけ、報酬、再発と関連する脳領域であるlateral septum（側坐核ではなく中隔外側部）を介して作用していると考えられる。これらの結果は、類似の薬剤がアルコール摂取量や渇望を減少させ得るという既報の観察に対し、神経生物学的な説明を与える可能性がある。

また研究者らは、lateral septumにおいて、遺伝子のオン／オフに影響するヒストン関連タンパク質の変化も同定した。これらのタンパク質の変化は、これまでに物質使用や依存症と関連づけられてきた。ただし本研究は、これらの変化自体がアルコール摂取量の低下を引き起こすことを示したわけではない。むしろ結果は、それらがtirzepatideの影響を受ける生物学的機序の一部を構成する可能性を示唆している。

本研究は、University of Gothenburgの研究者らがMedical University of South Carolinaの研究者と協力して実施した。摂取量および行動試験に加え、脳内の神経伝達物質レベルの測定と分子解析を組み合わせた。

「これはまだアルコール使用障害の新たな治療法という段階ではありません。しかし、このような神経系を標的とする薬剤が、治療選択肢としてさらに検討する価値があるという見方を裏づける結果です」と、University of GothenburgのSahlgrenska Academyの薬理学教授は述べている。