膵β細胞におけるインスリンmRNAのpolyadenylationをTent5aが制御
Tent5aは、膵β細胞におけるインスリン産生の正の制御因子として同定された。過剰発現によりインスリン転写産物のpoly(A) tailが延長し、mRNA安定性とインスリン含量が増加した。
Tent5aは、RNA結合タンパク質を対象とした機能的RNAiスクリーニングにより、膵β細胞におけるインスリン産生の正の制御因子であることが示された。Tent5a発現の増加は、β細胞機能が代償されている肥満かつ正常血糖のマウスモデルと正の相関を示す一方、その発現量はβ細胞不全とは負の相関を示した。
膵β細胞は、機能を高めることで代謝需要の増大を代償できるが、β細胞がどのようにインスリンの合成と分泌を増加させるのかについては、十分には分かっていない。Tent5a発現の増加はリボソーム衝突によって誘導されうる一方、小胞体ストレスと脂肪毒性炎症によって抑制される。
Tent5aの過剰発現は、INS-1E細胞およびヒト膵島マイクロ組織において、インスリン転写産物のpoly(A) tailを延長し、mRNA安定性を高め、インスリン含量を増加させた。一方、Tent5aノックアウト細胞では、インスリンmRNAの半減期短縮とインスリン含量の低下が認められた。細胞質におけるpolyadenylation活性は、Tent5aがFndc3タンパク質を介して小胞体につなぎ留められることに依存しており、その結果、小胞体機能の増強につながった。
これらのデータは、インスリン産生を増強するうえでのTent5aの役割を示しており、肥満におけるインスリン合成の促進および正常血糖の維持に関与している可能性がある。