UC Santa Barbaraの研究チーム、非天然アミノ酸を高効率に合成する手法を開発
UC Santa Barbaraの研究チームは、非天然アミノ酸を高効率に合成し、ペプチド構築に直接利用できる手法を開発した。Journal of the American Chemical Societyに掲載された本手法は、天然の22種類を超えるアミノ酸へのアクセスを広げ、ペプチド研究と創薬の加速に寄与すると期待される。
A UC Santa Barbara research team has developed a technique for efficiently synthesizing non-natural amino acids and applying them to peptide construction. The methodology, published in the Journal of the American Chemical Society, will significantly advance peptide research, giving scientists greater access to amino acids beyond the 22 found in nature.
「最大の利点は、これらのアミノ酸がプロセスの段階で、追加の修飾ステップなしにペプチドを作るのに直接使える形で得られることです」と、Department of Chemistry & Biochemistryにあるシニア著者Liming Zhangの研究室の博士課程学生で第一著者のPhil Kohnkeは述べた。「既存のアプローチと比べても、これはこれまでに報告された中で最も簡便で、幅広く有用な方法の一つです。」
この技術により、研究者は自然界に存在する22種類を超えるアミノ酸に、はるかに高い効率でアクセスできるようになる。ペプチド合成にすぐ使える形でアミノ酸を得られるため、従来法で必要だったいくつもの難しい工程を省くことができる。
アミノ酸はタンパク質の構成要素であり、最も基本的な生体分子の一つである。10〜50個のアミノ酸を連結するとペプチドができる。タンパク質はより長く複雑で、複数のペプチドから成る場合もある。一方のアミノ基は、他方のカルボン酸基に必ず結合する。アミノ酸の並び順は、ペプチドやタンパク質を規定する重要な特徴である。
アミノ酸には数百種類あるが、生物がタンパク質を作るのに自然に用いるのは22種類のみである。これにはDNAにコードされた20種類の標準的（canonical）アミノ酸と、別の機構で作られる2種類が含まれる。研究者はすでに天然アミノ酸を安価に生産できる。「しかし私たちは、非天然（non-natural）または非標準（noncanonical）アミノ酸を、ペプチド合成に直接使える形で作るための効率的な化学合成法を開発しました」とZhangは述べた。
最近発表された論文では、アミノ酸を合成し、それらをレジン（resin）足場を用いてペプチドとしてつなぎ合わせる新しい手法が詳述されている。チームは金触媒（gold catalysis）を用い、安価で入手しやすい化学原料からアミノ酸を作製する。この手法は高い立体選択性（stereoselective）を示し、望ましくない右手型と左手型の混合物ではなく、特定の鏡像異性（handedness）を持つアミノ酸を生成できる。
現在の合成技術では、ペプチド合成の過程でアミノ基を保護する構成要素を外し、さらに酸基を活性化する必要がある。しかし今回の手法では、酸基がすでに反応できるよう「準備された」状態のアミノ酸が得られ、アミノ基の脱保護（unmasking）のみが必要となる。
チームはレジン足場を用いて、アミノ酸からペプチドを組み立てた。このフレームワークは伸長中のペプチド鎖の片側に結合し、洗浄を繰り返しながらアミノ酸を1つずつ分子に付加できる。「基本的には、レジンに結合させて、あとは鎖を伸ばしていくだけです」と彼は述べた。
この技術は産業界で広く用いられており、精製プロセスを大幅に簡略化できる。溶液中からペプチドを精製するという煩雑な作業を行う代わりに、分子は足場から切り離して洗い流すことができる。「私たちの方法は、ほとんど摩擦や調整なしにこのプロセスへ移植できます」とKohnkeは付け加えた。
より多くのアミノ酸にアクセスできれば、生化学者、医学研究者、材料科学者にとって全く新しい可能性が開ける。しかし非天然アミノ酸の作製は、しばしば困難で高価、あるいは実用的でない。「既存の多くの方法は、時間のかかる工程が多い、限られた分子群にしか使えない、あるいはペプチド合成に使える状態にするまで追加操作が必要です」とKohnkeは述べた。新しい手法はこれらの問題の大半を解決し、ペプチド合成に直ちに有用なアミノ酸を、容易かつ安価に作製できる。
Zhangは特に、新しいペプチド治療薬の開発に関心を寄せている。ペプチドは、1920年代にインスリンが初めて合成され、1型糖尿病が死の宣告から完全に管理可能な状態へと変わって以来、世界で80種類を超える医薬品に利用されてきた。非天然アミノ酸を含むペプチドは、酵素に対する耐性を高めたり、標的受容体により効果的に適合する形に整えたりすることができる。
現在の研究は主として化学分野のブレークスルーだが、将来的には、ペプチド治療薬の設計・試験のためのより豊富なツールキットを医薬化学者に提供することで、前臨床の薬剤研究に示唆を与える可能性がある。チームは現在、創薬および材料科学に取り組む研究者がこの方法論を利用できるようにするため、共同研究者を求めている。