Tent5a-Polyadenylierung von Insulin-mRNA reguliert pankreatische Betazellen
Tent5a wurde als positiver Regulator der Insulinproduktion in pankreatischen Betazellen identifiziert. Eine Überexpression verlängerte die Poly(A)-Schwänze von Insulin-Transkripten und erhöhte den Insulingehalt.
Tent5a ist laut einem funktionellen RNAi-Screen von RNA-bindenden Proteinen ein positiver Regulator der Insulinproduktion in pankreatischen Betazellen. Eine erhöhte Tent5a-Expression korreliert positiv mit adipösen und normoglykämischen Mausmodellen mit kompensierter Betazellfunktion, während seine Spiegel negativ mit dem Versagen von Betazellen korrelieren.
Pankreatische Betazellen können einen erhöhten metabolischen Bedarf durch eine Steigerung ihrer Funktion kompensieren, doch darüber, wie Betazellen die Insulinsynthese und -sekretion erhöhen, ist weniger bekannt. Eine erhöhte Tent5a-Expression kann durch Ribosomenkollisionen ausgelöst werden und wird durch ER-Stress und lipotoxische Entzündung reprimiert.
Die Überexpression von Tent5a verlängerte die Poly(A)-Schwänze von Insulin-Transkripten, erhöhte die mRNA-Stabilität und steigerte den Insulingehalt in INS-1E-Zellen und humanen Insel-Mikrogeweben, während Tent5a-Knockout-Zellen eine verkürzte Halbwertszeit der Insulin-mRNA und einen verringerten Insulingehalt aufwiesen. Die zytosolische Polyadenylierungsaktivität hängt davon ab, dass Tent5a über Fndc3-Proteine an das endoplasmatische Retikulum gebunden wird, was zu einer erhöhten ER-Funktion führt.
Die Daten weisen auf eine Rolle von Tent5a bei der Steigerung der Insulinproduktion hin, die daran beteiligt sein könnte, die Insulinsynthese zu erhöhen und bei Adipositas eine Euglykämie aufrechtzuerhalten.