FDA、希少肺疾患向けSavaraのMOLBREEVI申請を受理　審査判断は8月予定

Savara Inc.は、自己免疫性肺胞蛋白症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis：aPAP）の治療薬であるMOLBREEVIについて、再提出した生物製剤承認申請（Biologics License Application：BLA）をFDAが審査対象として受理したと発表した。FDAは処方薬ユーザーフィー法（Prescription Drug User Fee Act：PDUFA）の下で優先審査（Priority Review）を付与し、目標審査完了日（ターゲット・アクション・デート）を2026年8月22日とした。優先審査は、重篤な疾患の治療において安全性または有効性の面で大きな改善をもたらす可能性がある申請に対して行われる。

MOLBREEVIは、ネブライザーで投与される遺伝子組換えヒト顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）である。本治療は、GM-CSFを中和する自己抗体により免疫細胞が物質を適切に除去できず、肺胞内にサーファクタントが蓄積することで発症する希少肺疾患である自己免疫性PAPを標的とする。経営陣は、自己免疫性PAPは承認された薬理学的治療選択肢が存在しない希少肺疾患だと説明した。

CEOは、Savaraをオーファン（希少疾患）領域の希少肺疾患に注力する「単一資産の希少疾患企業」と表現した。同社は12月末に生物製剤承認申請を再提出し、受理および正式な提出受領についてFDAから「今後数週間以内」に連絡があると見込んでいるとした。同社のベースケースでは、ブレークスルー・セラピー指定（Breakthrough Therapy Designation）を受けていることからMOLBREEVIが優先審査となり得ると見込んでおり、その場合のPDUFA判断は「8月の時期」になる可能性があるとしていた。

Savaraは昨年5月、FDAが提出受理前に求めた「製造工程中（in-process）の製造データ」を理由に、予期せぬ提出拒否（refusal to file）を受けた。経営陣はこの問題は審査過程で解決できたはずだと考えていたが、FDAは提出受理に先立って追加情報を要求した。SavaraはFDAとのType Aミーティングを経て、代替となる原薬（drug substance）製造業者への移行および分析的同等性（analytical comparability）プロトコルについて当局と足並みをそろえた。同社は、約18カ月前から進めていたFujifilmへの技術移管（tech transfer）を完了し、Fujifilmを主たる原薬製造業者として12月にBLAを再提出した。経営陣は、再提出したBLAに「非常に自信がある」と述べた。

申請には、本剤が肺のガス移送能、生活の質（quality of life）、および疾患に伴う臨床症状を改善することを示すデータが含まれる。CEOはDLcoを代替エンドポイント（surrogate endpoint）と位置づけ、オーファン希少疾患で先行する立場として、主要な副次評価項目（key secondary endpoints）でも臨床的ベネフィットを示すことが重要だと強調した。同社は、St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）の指標および、トレッドミル運動負荷試験を用いた運動耐容能試験で強固な結果が得られたと強調した。DLcoは24週時点（主要評価項目）で統計学的有意差に達し、主要な副次評価項目として48週時点でも統計学的有意差を維持した。これは効果の持続性を裏付けるものだと同社は述べた。

グローバル・メディカル・アフェアーズ担当EVPは、DLcoがaPAPで使用され、臨床的に意味があると考えられた理由をいくつか挙げた。すなわち、DLcoは十分に研究され臨床で用いられており、自己免疫性PAPの診断補助、治療モニタリング、疾患進行の評価に役立つこと、DLcoは一酸化炭素に対する肺拡散能を測定するためサーファクタント負荷がガス移送に及ぼす影響を反映すること、GM-CSFで治療されたaPAP患者では他の肺機能検査より反応性が高いとされること、そして実施が容易で再現性が高く、Savaraが試験施設間で機器とトレーニングを標準化したことである。

副次評価項目について、経営陣は他の肺疾患で確立されているSGRQの最小臨床的重要差（minimal clinically important difference：MCID）の概念に言及した。SGRQは自己免疫性PAPで特異的に妥当性確認（バリデーション）されてはいないが、COPDやリンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis）を含む疾患では妥当性が確認されている。COPDでは4点の低下がMCIDとされ、SavaraはSGRQ総合スコアおよび活動スコアでその程度の変化を観察したという。

Savaraは2026年3月末までに、欧州医薬品庁（European Medicines Agency）および英国のMedicines and Healthcare Products Regulatory Agencyに販売承認申請（Marketing Authorization Applications）を提出する計画である。同社は、欧州と英国で第1四半期末までに販売承認申請を提出する方針を示しており、そのプロセスは計画通り進んでいると述べた。

MOLBREEVIは、FDAからFast Track、Breakthrough Therapy、Orphan Drug Designationなど複数の規制上の指定を受けている。European Medicines AgencyもOrphan Drug Designationを付与しており、英国のMHRAはInnovation PassportおよびPromising Innovative Medicineの指定を付与した。名称はFDAとEMAの双方で条件付きで受理されている。

自己免疫性PAPは、肺内にサーファクタントが蓄積することにより、息切れ、咳、倦怠感を引き起こす。この病態は、肺線維症などの重篤な合併症や、肺移植が必要となる可能性につながり得る。

最高商務責任者（Chief Commercial Officer）によれば、同社のレセプト（claims）データベース解析により、米国で診断済みの有病aPAP患者は約5,500人と特定された。同社は「line of sight」を、レセプトに紐づくアカウントをプロファイリングし、当該施設で患者が実際に管理されていることを確認し、現在誰が管理しているかを特定するプロセスだと説明した。Savaraは小規模なフィールド活動により、約1,000人（市場の約20%）の患者についてline of sightを得るという目標に到達した。これにより市場が「実在し、過小評価されている」との確信が高まったという。同社は価格設定を、患者1人当たり年額400,000～500,000ドルに絞り込んだ。

同社は、承認に連動した希薄化を伴わない資金調達（non-dilutive funding）の可能性を含め、プロフォーマで約264Mドルの資金を有している。内訳には、75MドルのRTW支払いおよび、再編された債務枠から最大75～150Mドルが含まれる。同社はHercules Capitalとの既存のLoan and Security Agreementを修正し、MOLBREEVI製品についてFDA承認を得ることを条件に、最大105百万ドルのタームローンへのアクセスを可能にした。

Savaraは希少呼吸器疾患に注力する臨床開発段階のバイオ医薬品企業である。MOLBREEVIは同社の主力プログラムであり、いかなる適応症についてもまだ承認されていない。欧州特許庁（European Patent Office）は、MOLBREEVIとeFlow Nebulizer Systemの薬剤・デバイス併用（drug-device combination）に関してSavaraとPARIに特許を付与しており、2043年3月までの保護を提供する。