科学者がレプチンを1型糖尿病治療におけるインスリン代替候補として再検討

脳が糖尿病性ケトアシドーシスにおいて中心的な役割を担うことを示す研究が増えつつあり、1型糖尿病をまったく新しい方法で治療できる可能性が開けている。The Journal of Clinical Investigation に掲載された新たな解析は、レプチンが脳にどのように作用するのか、そしてこの経路が将来的に新しい治療法を形作り得る理由を詳しく検討している。

10年以上前、科学者たちは1型糖尿病の生命を脅かす合併症について予想外の発見をした。インスリンが存在しない場合でも、ホルモンであるレプチンを用いて糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）を改善できることを見いだしたのである。

糖尿病性ケトアシドーシスは、1型糖尿病に関連する最も危険な救急事態の一つである。体内でインスリンが作れないと、通常の方法で糖をエネルギーとして利用できない。代わりに脂肪燃焼へと切り替わり、血中の糖（グルコース）とケト酸が致死的なレベルまで上昇し得る。DKAは、体がインスリンを産生できず、代わりにエネルギーのために脂肪を分解し始めると発症する。脂肪が代謝されるにつれて、血中の糖（グルコース）とケト酸の濃度が上昇する。治療しなければ、この蓄積は生命を脅かし得る。従来、医師はこの状態を是正するためにインスリン療法に依存してきた。

新しい報告は、インスリン欠乏は物語の一部にすぎないと主張する。2011年以降にUW Medicineで行われた研究を含む長年の研究を踏まえ、この解析は、インスリン値が低下しすぎたときにDKAを引き起こすうえで脳が中心的な役割を担うと結論づけている。

ワシントン大学医学部の代謝・内分泌・栄養学部門の医学教授は、「膵臓がインスリンの産生を止めると、『脳は体が燃料切れだ』というメッセージを受け取ります。たとえ実際にはそうでなくてもです。この情報は一部、ホルモンであるレプチンの血中濃度が低いことによって伝えられています」と述べた。

Leptin は脂肪細胞で作られるホルモンで、食欲と体重の調節を助ける。血流に放出された後、脳へ運ばれ、とりわけ hypothalamus と呼ばれる領域に作用する。この部位は空腹とエネルギーのバランスを制御している。

レプチンの濃度が低下すると、脳は体の燃料が尽きつつあるかのように反応する。グルコースやケトンを含むエネルギー源の産生を増やす神経経路を活性化する。インスリンがほとんどない、あるいは全くない人では、その反応が高血糖を悪化させ、DKAを加速させうる。

科学者たちは2011年にこの関連を突き止めた。1型糖尿病のラットとマウスの脳へレプチンを直接注入したのである。最初は目に見える変化はなかった。しかし4日後、重度のインスリン欠乏が続いていたにもかかわらず、動物の血糖値とケトン体の値は正常に戻った。

研究者は「最も驚くべき点は、血糖が下がっただけではなく、低い状態が維持されたことです」と語った。「上げようとしてもまた下がり、下げようとするとまた上がりました。」

この結果は、特定の条件下では、インスリンがなくても脳が血糖を正常範囲に保ち得ることを示唆した。

これらの知見が最初に報告されたとき、多くの糖尿病研究者はそれをどう解釈すべきか確信が持てなかった。「2011年に初めて報告された際、科学界では大きく無視されていた発見について、私たちは今、はるかに良く理解しています」と研究者は述べた。

研究者らは現在、1型糖尿病の人でレプチンが安全に血糖値を正常化できるかどうかを判断するため、臨床試験を開始するべくFDAの承認取得を目指す計画である。

ヒトでの研究がこれまでの結果を裏づければ、脳を標的とする治療は1型糖尿病管理の新たな戦略になり得る。ワシントン大学医学部の糖尿病治療・教育講座のチェアであり、代謝・内分泌・栄養学の教授は、これを「私のキャリアで最も胸躍る発見の一つ」と呼んだ。

レプチンによって血糖をコントロールできれば、患者に新たな選択肢が生まれる可能性がある。幼少期から1型糖尿病を患う教授は、「誤解しないでください。104年前のインスリンの発見は、前世紀最大級の発見の一つです。しかし、これは次の段階です。より良い方法になるかもしれません」と述べた。

インスリンの管理は、患者とその家族にとって日々の課題である。「もし毎日のインスリン注射と血糖モニタリングなしに1型糖尿病を治療できるなら、患者はそれがこれ以上ないほど素晴らしいことだと言うでしょう」と研究者は付け加えた。

研究者によれば、脳に対して体の燃料供給が十分であると安心させられる、あるいはグルコースとケトンの産生を駆動する特定のニューロンを沈黙させられるなら、重度の高血糖とDKAにつながる連鎖反応を止められる可能性があるという。