HFRT研究、直腸がんでISG15+MHC-I+好中球を特定
直腸がんを対象とした研究で、寡分割放射線療法により抗原提示能を持つISG15+MHC-I+好中球が増加することが示された。この効果はIFN-α/NOD1シグナル伝達と関連し、モデルではanti-PD-1応答の改善にもつながった。
寡分割放射線療法は直腸がんにおけるISG15+MHC-I+好中球の浸潤を増加させ、この好中球サブセットは抗原提示能を示し、術前治療の成功に不可欠であると記述された。研究によると、HFRTはIFN-αの放出を促進し、これがNOD1/NF-κB経路を活性化して好中球におけるMHC-I発現を誘導する。また、マウスモデルでex vivo生成したISG15+MHC-I+好中球を養子移入すると、腫瘍内のCD8+ T cell浸潤が増強され、anti-PD-1療法と相乗的に作用して腫瘍増殖を抑制した。
報告によると、これまでの臨床試験では、免疫療法を併用した術前寡分割放射線療法が局所進行直腸がんで有望な臨床転帰をもたらすことが示されていたが、この併用療法の恩恵を受けるのは患者の一部に限られていた。さらに、術前化学放射線療法の後に直腸間膜全切除を行う現行の標準治療はなお最適とは言えず、遠隔転移および局所領域再発のリスクが持続し、長期生存転帰を損なっていると付け加えた。
研究によると、局所進行直腸がん患者のうち、免疫チェックポイント阻害薬に良好に反応するのは高マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high）またはミスマッチ修復欠損（mismatch repair-deficient）腫瘍を有する患者、すなわち約5%にすぎない。一方、残る95%はマイクロサテライト安定型または**ミスマッチ修復正常（mismatch repair-proficient）**のプロファイルを示し、「コールド」腫瘍とみなされる。研究は、MSS/pMMR局所進行直腸がんにおける免疫療法抵抗性の克服が、依然として緊急性の高い未充足医療ニーズであるとした。
研究者らは、第II相および第III相臨床試験により、短期コースの寡分割放射線療法（5Gy×5）を逐次的な化学療法および免疫療法と組み合わせることで、病理学的完全奏効率が有意に改善することが示されたと述べた。また、先行研究では、寡分割放射線療法が従来の分割照射よりも効果的に免疫原性細胞死を誘導することが明らかにされていた一方で、HFRTが腫瘍微小環境をどのような正確な機序で調節するかは、なお十分には解明されていなかったとした。
HFRTを受けた患者の直腸がん組織を単一細胞RNAシーケンスで解析した結果、この研究はISG15とMHC class I moleculesの共発現を特徴とする、固有の免疫原性好中球サブセットを特定した。報告によると、HFRTはIFN-α/NOD1 signaling axisを介してISG15+MHC-I+好中球の形成を誘導し、その抗原提示機能を増強することで、マイクロサテライト安定型局所進行直腸がんにおいて「コールド」腫瘍を「ホット」な表現型へと転換し、免疫療法の有効性を高めるための有望な戦略となる可能性があるという。