Estudo sobre HFRT identifica neutrófilos ISG15+MHC-I+ no câncer retal
Um estudo sobre câncer retal constatou que a radioterapia hipofracionada aumentou os neutrófilos ISG15+MHC-I+ com capacidade de apresentação de antígenos. O relatório associou esse efeito à sinalização IFN-α/NOD1 e à melhora das respostas ao anti-PD-1 em modelos experimentais.
A radioterapia hipofracionada aumentou a infiltração de neutrófilos ISG15+MHC-I+ no câncer retal, e esse subconjunto de neutrófilos exibiu capacidades de apresentação de antígenos descritas como cruciais para o sucesso da terapia neoadjuvante. O estudo afirmou que a HFRT promove a liberação de IFN-α, que ativa a via NOD1/NF-κB para induzir a expressão de MHC-I em neutrófilos, e que a transferência adotiva de neutrófilos ISG15+MHC-I+ gerados ex vivo em modelos murinos aumentou a infiltração intratumoral de células T CD8+, em sinergia com a terapia anti-PD-1 para suprimir o crescimento tumoral.
O relatório afirmou que ensaios clínicos anteriores haviam demonstrado que a radioterapia hipofracionada neoadjuvante combinada com imunoterapia produz resultados clínicos promissores no câncer retal localmente avançado, mas que a modalidade combinada beneficia apenas uma parcela dos pacientes. Acrescentou que o padrão atual de tratamento, que envolve quimiorradioterapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto, continua aquém do ideal, com riscos persistentes de metástase à distância e recorrência locorregional comprometendo os desfechos de sobrevida a longo prazo.
Segundo o estudo, apenas cerca de 5% dos pacientes com câncer retal localmente avançado — aqueles com tumores microssatélite instável alto ou deficientes em reparo de mismatch — respondem bem aos inibidores de checkpoint imunológico, enquanto os 95% restantes têm perfil microssatélite estável ou proficiente em reparo de mismatch e são considerados tumores “frios”. O estudo afirmou que superar a resistência à imunoterapia no câncer retal localmente avançado MSS/pMMR continua sendo uma necessidade urgente ainda não atendida.
Os pesquisadores afirmaram que ensaios clínicos de fase II e fase III mostraram que a combinação de radioterapia hipofracionada de curta duração (5Gy×5) com quimioterapia e imunoterapia sequenciais melhora significativamente as taxas de resposta patológica completa. Eles também disseram que pesquisas anteriores revelaram que a radioterapia hipofracionada induz morte celular imunogênica de forma mais eficaz do que o fracionamento convencional, embora os mecanismos precisos pelos quais a HFRT modula o microambiente tumoral ainda permanecessem incompletamente compreendidos.
Usando sequenciamento de RNA de célula única para analisar tecidos de câncer retal de pacientes que receberam HFRT, o estudo identificou um subconjunto imunogênico único de neutrófilos caracterizado pela coexpressão de ISG15 e moléculas de MHC classe I. O relatório afirmou que a HFRT induz a formação de neutrófilos ISG15+MHC-I+ e potencializa sua função de apresentação de antígenos por meio do eixo de sinalização IFN-α/NOD1, fornecendo o que descreveu como uma estratégia potencial para converter tumores “frios” em fenótipos “quentes”, com aumento da eficácia da imunoterapia no câncer retal localmente avançado com microssatélites estáveis.