L’étude sur la HFRT identifie des neutrophiles ISG15+MHC-I+ dans le cancer rectal
Une étude sur le cancer rectal montre que la radiothérapie hypofractionnée augmente les neutrophiles ISG15+MHC-I+ dotés de capacités de présentation de l’antigène. Le rapport relie cet effet à la signalisation IFN-α/NOD1 et à une amélioration des réponses anti-PD-1 dans des modèles précliniques.
La radiothérapie hypofractionnée a augmenté l’infiltration de neutrophiles ISG15+MHC-I+ dans le cancer rectal, et ce sous-groupe de neutrophiles a présenté des capacités de présentation de l’antigène décrites comme cruciales pour le succès du traitement néoadjuvant. L’étude indique que la HFRT favorise la libération d’IFN-α, ce qui active la voie NOD1/NF-κB et stimule l’expression de MHC-I dans les neutrophiles, et que le transfert adoptif de neutrophiles ISG15+MHC-I+ générés ex vivo dans des modèles murins a renforcé l’infiltration intratumorale des lymphocytes T CD8+, agissant en synergie avec le traitement anti-PD-1 pour freiner la croissance tumorale.
Le rapport indique que de précédents essais cliniques avaient montré qu’une radiothérapie hypofractionnée néoadjuvante associée à l’immunothérapie produisait des résultats cliniques prometteurs dans le cancer rectal localement avancé, mais que cette modalité combinée ne bénéficie qu’à une partie des patients. Il ajoute que le standard actuel de prise en charge, reposant sur une radiochimiothérapie néoadjuvante suivie d’une excision totale du mésorectum, reste sous-optimal, avec des risques persistants de métastases à distance et de récidive locorégionale compromettant la survie à long terme.
Selon l’étude, seuls environ 5 % des patients atteints d’un cancer rectal localement avancé — ceux présentant des tumeurs à forte instabilité des microsatellites ou déficientes en réparation des mésappariements — répondent bien aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, tandis que les 95 % restants présentent un profil microsatellitairement stable ou compétent pour la réparation des mésappariements et sont considérés comme des tumeurs « froides ». L’étude souligne que surmonter la résistance à l’immunothérapie dans le cancer rectal localement avancé MSS/pMMR demeure un besoin urgent non satisfait.
Les chercheurs indiquent que des essais cliniques de phase II et de phase III ont montré que l’association d’une radiothérapie hypofractionnée de courte durée (5Gy×5) à une chimiothérapie et une immunothérapie séquentielles améliore significativement les taux de réponse pathologique complète. Ils ajoutent que des travaux antérieurs ont révélé que la radiothérapie hypofractionnée induit une mort cellulaire immunogène plus efficacement que le fractionnement conventionnel, alors que les mécanismes précis par lesquels la HFRT module le microenvironnement tumoral restaient incomplètement élucidés.
À l’aide du séquençage de l’ARN unicellulaire pour analyser des tissus de cancer rectal provenant de patients ayant reçu une HFRT, l’étude a identifié un sous-groupe immunogène unique de neutrophiles caractérisé par la coexpression d’ISG15 et des molécules du CMH de classe I. Le rapport indique que la HFRT induit la formation de neutrophiles ISG15+MHC-I+ et potentialise leur fonction de présentation de l’antigène via l’axe de signalisation IFN-α/NOD1, offrant, selon les auteurs, une stratégie potentielle pour convertir des tumeurs « froides » en phénotypes « chauds » afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie dans le cancer rectal localement avancé microsatellitairement stable.