HFRT 연구, 직장암에서 ISG15+MHC-I+ 호중구 확인
직장암 연구에서 저분할 방사선치료(HFRT)가 항원 제시 능력을 지닌 ISG15+MHC-I+ 호중구를 증가시키는 것으로 나타났다. 이 효과는 IFN-α/NOD1 신호와 연관됐으며, 전임상 모델에서는 anti-PD-1 반응 강화와도 연결됐다.
저분할 방사선치료는 직장암에서 ISG15+MHC-I+ 호중구 침윤을 증가시켰으며, 이 호중구 아형은 항원 제시 능력을 보여 성공적인 선행요법에 핵심적인 것으로 설명됐다. 연구진은 HFRT가 IFN-α 분비를 촉진하고, 이것이 NOD1/NF-κB 경로를 활성화해 호중구에서 MHC-I 발현을 유도한다고 밝혔다. 또한 마우스 모델에서 ex vivo로 생성한 ISG15+MHC-I+ 호중구를 입양 전달했을 때 종양 내 CD8+ T 세포 침윤이 증가했고, anti-PD-1 치료와 상승작용을 일으켜 종양 성장을 억제했다고 했다.
보고서는 이전 임상시험들에서 면역치료와 결합한 선행 저분할 방사선치료가 국소 진행성 직장암에서 유망한 임상 결과를 보였지만, 이러한 병용요법의 혜택은 일부 환자에게만 나타난다고 밝혔다. 또한 선행 화학방사선치료 후 전직장간막절제술을 시행하는 현재의 표준치료는 여전히 최적에 못 미치며, 원격 전이와 국소 재발의 지속적인 위험이 장기 생존 결과를 저해한다고 덧붙였다.
연구에 따르면 국소 진행성 직장암 환자 중 5% 정도만이 microsatellite instability-high 또는 mismatch repair-deficient 종양을 가지고 있어 면역관문억제제에 잘 반응하며, 나머지 **95%**는 microsatellite stable 또는 mismatch repair-proficient 특성을 보여 “cold” 종양으로 간주된다. 연구진은 MSS/pMMR 국소 진행성 직장암에서 면역치료 저항성을 극복하는 것이 여전히 시급한 미충족 수요라고 밝혔다.
연구진은 2상 및 3상 임상시험에서 단기 저분할 방사선치료(5Gy×5)를 순차적 화학요법 및 면역치료와 병용하면 병리학적 완전관해율이 유의하게 향상된 것으로 나타났다고 말했다. 또한 이전 연구에서 저분할 방사선치료가 기존 분할조사보다 면역원성 세포사멸을 더 효과적으로 유도하는 것으로 밝혀졌지만, HFRT가 종양 미세환경을 조절하는 정확한 기전은 아직 충분히 규명되지 않았다고 했다.
연구는 단일세포 RNA 시퀀싱을 이용해 HFRT를 받은 환자의 직장암 조직을 분석한 결과, ISG15와 MHC class I molecules의 공동 발현으로 특징지어지는 독특한 면역원성 호중구 아형을 확인했다. 보고서는 HFRT가 IFN-α/NOD1 signaling axis를 통해 ISG15+MHC-I+ 호중구의 형성을 유도하고 이들의 항원 제시 기능을 강화하며, 이를 통해 microsatellite stable locally advanced rectal cancer에서 면역치료 효능을 높이기 위해 “cold” 종양을 “hot” 표현형으로 전환할 수 있는 잠재적 전략을 제시한다고 설명했다.