HFRT-Studie identifiziert ISG15+MHC-I+ Neutrophile bei Rektumkarzinom
Eine Studie zum Rektumkarzinom zeigt, dass hypofraktionierte Radiotherapie die Infiltration von ISG15+MHC-I+ Neutrophilen mit antigenpräsentierenden Eigenschaften erhöht. Der Bericht verknüpft diesen Effekt mit der IFN-α/NOD1-Signalgebung und mit verbesserten anti-PD-1-Antworten in Modellen.
Hypofraktionierte Radiotherapie erhöhte die Infiltration von ISG15+MHC-I+ Neutrophilen beim Rektumkarzinom, und diese Neutrophilen-Subpopulation zeigte antigenpräsentierende Fähigkeiten, die als entscheidend für eine erfolgreiche neoadjuvante Therapie beschrieben wurden. Der Studie zufolge fördert HFRT die Freisetzung von IFN-α, das den NOD1/NF-κB-Signalweg aktiviert und dadurch die MHC-I-Expression in Neutrophilen antreibt. Zudem verstärkte der adoptive Transfer ex vivo erzeugter ISG15+MHC-I+ Neutrophiler in Mausmodellen die intratumorale Infiltration von CD8+ T-Zellen und wirkte synergistisch mit einer anti-PD-1-Therapie, um das Tumorwachstum zu unterdrücken.
Dem Bericht zufolge hatten frühere klinische Studien gezeigt, dass eine neoadjuvante hypofraktionierte Radiotherapie in Kombination mit Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom vielversprechende klinische Ergebnisse erzielt, dass jedoch nur ein Teil der Patienten von dieser Kombinationstherapie profitiert. Hinzu komme, dass der derzeitige Behandlungsstandard mit neoadjuvanter Chemoradiotherapie, gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision, weiterhin suboptimal sei, da anhaltende Risiken für Fernmetastasen und lokoregionäre Rezidive die langfristigen Überlebenschancen beeinträchtigten.
Der Studie zufolge sprechen nur etwa 5 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom – jene mit Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Repair-Defizienz – gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren an, während die übrigen 95 % ein mikrosatellitenstabiles oder Mismatch-Repair-profizientes Profil aufweisen und als „kalte“ Tumoren gelten. Die Studie erklärte, dass die Überwindung der Immuntherapie-Resistenz bei MSS/pMMR lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom weiterhin einen dringenden ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt.
Die Forscher erklärten, dass klinische Phase-II- und Phase-III-Studien gezeigt hätten, dass die Kombination einer kurzzeitigen hypofraktionierten Radiotherapie (5Gy×5) mit sequenzieller Chemotherapie und Immuntherapie die Raten eines pathologischen Komplettansprechens signifikant verbessert. Sie erklärten zudem, frühere Untersuchungen hätten gezeigt, dass hypofraktionierte Radiotherapie einen immunogenen Zelltod wirksamer induziert als eine konventionelle Fraktionierung, während die genauen Mechanismen, durch die HFRT das Tumormikromilieu moduliert, bislang nur unvollständig verstanden seien.
Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung zur Analyse von Rektumkarzinomgewebe von Patienten unter HFRT identifizierte die Studie eine einzigartige immunogene Neutrophilen-Subpopulation, die durch die Koexpression von ISG15 und MHC-Klasse-I-Molekülen gekennzeichnet ist. Dem Bericht zufolge induziert HFRT die Bildung von ISG15+MHC-I+ Neutrophilen und verstärkt ihre antigenpräsentierende Funktion über die IFN-α/NOD1-Signalachse, was nach Darstellung der Autoren eine potenzielle Strategie bietet, „kalte“ Tumoren in „heiße“ Phänotypen umzuwandeln, um die Wirksamkeit der Immuntherapie bei mikrosatellitenstabilem lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu verbessern.