イタリア研究チーム、肺がんにおける免疫療法抵抗性に関与するhMENAタンパク質の役割を特定

ローマのRegina Elena National Cancer Institute（IRE）の研究者らは、非小細胞肺がんが免疫系から身を守り、免疫療法の有効性を低下させる仕組みを特定した。結果はJournal for ImmunoTherapy of Cancerに掲載された。

研究の中心にあるのはhMENAタンパク質で、がん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts）の一群を制御する。これらは非がん性細胞だが、腫瘍をより攻撃的にし、治療抵抗性を高めうる。これらの細胞は特に高密度の細胞外マトリックスを産生し、組織の硬さを増し、免疫細胞が腫瘍へ到達するのを制限する。

中世都市の周囲に築かれた城壁や堀を想起させるこの構造は、免疫療法で免疫系を再活性化しても、腫瘍への到達と攻撃をより困難にする。このバリアを形成する細胞は分子シグナルも活性化し、特にTGF-β経路が免疫系の活動を低下させ、制御性T細胞の蓄積を促進し、その結果、免疫応答が抑制される。

データはまた、TGF-βとhMENAの相互増強による悪循環を浮き彫りにした。すなわち、各タンパク質が互いを活性化状態に保ち、時間とともに腫瘍に有利な微小環境を固定化する。多数の患者集団から得たデータを解析することで、研究チームのバイオインフォマティクス担当者は、この特定の腫瘍微小環境に関連する分子シグネチャーを同定した。これは予後不良および免疫療法への反応低下と関連していた。

本研究のデータは、腫瘍が孤立して増殖するのではなく、周囲環境を能動的に形作ることを示した。この文脈で、hMENAタンパク質に導かれた腫瘍周囲の線維芽細胞は免疫応答を妨げるのを助けると同時に、腫瘍細胞へ直接影響する。結果としてがん細胞は、より可動性が高く浸潤性の強い特徴を獲得し、病勢進行を促進する。

肺がんはイタリアで3番目に多いがん種であり、進行期で診断された場合、治癒の可能性は大幅に低下する。症例の約85%を占める非小細胞肺がん（NSCLC）が最も一般的な病型である。近年、免疫療法は治療の様相を一変させたが、これらの革新的治療に反応しない患者もいる。腫瘍が当初は感受性を示す患者であっても、時間の経過とともに抵抗性が生じることが少なくない。

数年前にhMENAタンパク質を同定したIRE免疫学・免疫療法ユニットの研究グループは現在、その発がん促進作用と薬剤抵抗性を阻止する薬理学的戦略を開発している。目的は免疫療法への抵抗性を克服し、新たな治療開発段階を切り開くことにある。

「腫瘍が自らの防御システムをどのように構築し、それによって増殖し免疫系の制御から逃れるのかを理解することは、今日の腫瘍学における最重要課題の一つだ」とIRE免疫学・免疫療法ユニット長のPaola Nisticòは述べる。「本研究の結果はこの方向に向けた重要な一歩であり、新たな治療戦略への道を開くものだ」。

Regina Elena Instituteの科学ディレクターは、今回のデータが現代腫瘍学における最も複雑な問題の一つ、すなわち治療抵抗性における腫瘍環境の役割を明確にするのに役立つとコメントした。これは単に現象を記述するのではなく、治療をより有効にするための新たな具体的方向性を示す研究の一例である。

本研究はAIRC Foundation for Cancer Researchの支援を受け、実験研究、免疫学、バイオインフォマティクスを統合した学際的協働の成果である。