El estudio sobre HFRT identifica neutrófilos ISG15+MHC-I+ en cáncer de recto
Un estudio sobre cáncer de recto halló que la radioterapia hipofraccionada incrementó los neutrófilos ISG15+MHC-I+ con capacidad de presentación de antígenos. El informe vinculó este efecto con la señalización IFN-α/NOD1 y con una mejor respuesta anti-PD-1 en modelos.
La radioterapia hipofraccionada aumentó la infiltración de neutrófilos ISG15+MHC-I+ en el cáncer de recto, y este subgrupo de neutrófilos mostró capacidades de presentación de antígenos que se describieron como cruciales para el éxito de la terapia neoadyuvante. El estudio señaló que HFRT promueve la liberación de IFN-α, que activa la vía NOD1/NF-κB para impulsar la expresión de MHC-I en los neutrófilos, y que la transferencia adoptiva de neutrófilos ISG15+MHC-I+ generados ex vivo en modelos murinos aumentó la infiltración intratumoral de linfocitos T CD8+, en sinergia con la terapia anti-PD-1 para suprimir el crecimiento tumoral.
El informe indicó que ensayos clínicos previos habían demostrado que la radioterapia hipofraccionada neoadyuvante combinada con inmunoterapia produce resultados clínicos prometedores en cáncer de recto localmente avanzado, pero que esta modalidad combinada beneficia solo a un subgrupo de pacientes. Añadió que el estándar actual de tratamiento, que consiste en quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de escisión total del mesorrecto, sigue siendo subóptimo, ya que los riesgos persistentes de metástasis a distancia y recurrencia locorregional comprometen los resultados de supervivencia a largo plazo.
Según el estudio, solo alrededor del 5% de los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado —aquellos con tumores con inestabilidad de microsatélites alta o deficiencia en la reparación de desajustes— responden bien a los inhibidores de puntos de control inmunitario, mientras que el 95% restante presenta un perfil de microsatélites estables o reparación de desajustes competente y se considera que tiene tumores “fríos”. El estudio señaló que superar la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de recto localmente avanzado MSS/pMMR sigue siendo una necesidad urgente no cubierta.
Los investigadores afirmaron que los ensayos clínicos de fase II y fase III mostraron que combinar radioterapia hipofraccionada de ciclo corto (5Gy×5) con quimioterapia secuencial e inmunoterapia mejora significativamente las tasas de respuesta patológica completa. También señalaron que investigaciones previas revelaron que la radioterapia hipofraccionada induce muerte celular inmunógena con mayor eficacia que la fraccionación convencional, aunque los mecanismos precisos mediante los cuales HFRT modula el microambiente tumoral seguían sin comprenderse por completo.
Mediante secuenciación de ARN de célula única para analizar tejidos de cáncer de recto de pacientes que recibieron HFRT, el estudio identificó un subgrupo único de neutrófilos inmunógenos caracterizado por la coexpresión de ISG15 y moléculas de MHC de clase I. El informe señaló que HFRT induce la formación de neutrófilos ISG15+MHC-I+ y potencia su función de presentación de antígenos a través del eje de señalización IFN-α/NOD1, lo que describió como una posible estrategia para convertir tumores “fríos” en fenotipos “calientes” y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de recto localmente avanzado con microsatélites estables.