EVベース遺伝子治療が全長ジストロフィンmRNAを送達、DMDモデルで筋機能を回復

テキサス大学MD Andersonがんセンターの研究者らが開発した新しい治療プラットフォームは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの前臨床モデルに全長DMD遺伝子のメッセンジャーRNA（mRNA）を送達し、筋タンパク質であるジストロフィンの産生を回復させることに成功し、生体内で筋力・持久力・筋機能を大幅に改善した。2026年6月11日にNature Biomedical Engineeringに掲載されたこの研究は、遺伝子操作された細胞外小胞（EV）—天然のナノスケール送達粒子—を用いてDMD遺伝子全体を運搬するもので、副作用の軽減や全長遺伝子の送達能力など、現在のウイルスベースの遺伝子治療に勝る明確な利点を提供する。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、DMD遺伝子の変異により、健常者では筋収縮時に筋細胞を安定化・保護する働きをもつジストロフィンを体内で産生できなくなる重篤な遺伝性疾患である。ジストロフィンが存在しないと筋肉は損傷を受けやすくなり、炎症や細胞死を招く。この疾患は主に男性に発症し、歩行開始の遅延や動揺歩行などの症状が通常幼少期に現れ、進行すると歩行能力の喪失、側弯症、心臓疾患、最終的には呼吸不全を引き起こす。DMDはヒトゲノムで最も長い遺伝子として知られているため、現在のウイルスベースの遺伝子治療では全長を運搬できず、短縮版を使用せざるを得ない。その結果、遺伝子の完全な機能が失われるだけでなく、重篤な副作用、用量制限毒性、免疫反応、さらには死亡のリスクが生じる。これらの副作用により、FDA承認の遺伝子治療薬が少なくとも1つ市場から撤退している。

この研究で研究者らは、血流に注入された後に骨格筋を直接標的として結合する特殊なタグを付与したEVに、全長DMD mRNAを搭載した。筋標的化能力は、筋組織に主に発現する受容体と相互作用する特異的リガンドをEV膜に結合させることに由来し、体内分布を改善して非標的臓器による捕捉を最小限に抑える。これらのmRNA搭載EVの注射により、前臨床モデルにおいてジストロフィンタンパク質の発現が増加し、筋力と筋機能が改善したが、重篤な副作用は見られなかった。筋機能および組織病理学の解析では、対照群と比較して顕著な改善が示され、炎症と筋壊死が減少した。治療は骨格筋内の標的に留まり、反復投与後もウイルスベースの治療で一般的に見られる免疫応答や毒性を引き起こさなかった。さらに、非ヒト霊長類でもEVの安全性と生体適合性が実証され、臨床応用の可能性が裏付けられた。

この送達システムは非ウイルス性であるため、ウイルスベクターに伴う免疫原性の問題を回避できる。遺伝子編集やウイルスによる遺伝子置換とは異なり、mRNA治療は一過性であり、宿主ゲノムに組み込まれないため、挿入変異誘発や制御不能な遺伝子発現のリスクが軽減され、反復投与が可能になる。製剤化されたEVは循環中で優れた安定性を示し、脆弱なmRNAカーゴを酵素分解から保護した。また、ジストロフィンタンパク質の回復により、機械的ストレス下で筋細胞膜を強化するジストロフィン関連糖タンパク質複合体が再構築される。

2023年のノーベル生理学・医学賞の対象となったmRNA技術は、研究者らが以前にも神経膠芽腫における免疫療法の反応を高めるためにEVに搭載して使用しており、この技術のがん治療への応用可能性が示唆されている。研究の共同主導研究者は、「我々の新しいプラットフォームは、現在のウイルスベースの遺伝子治療の限界を克服し、全長mRNAの送達を可能にして、ジストロフィンの野生型翻訳を回復させ、筋機能を有意に改善する」と述べた。臨床試験に向けたEVを介したmRNAプラットフォームの完全な安全性を判断するには、心筋への送達が可能かどうかなど、さらなる研究が必要である。心臓疾患は病状が進行した患者に一般的に見られるためだ。著者らは、これらの結果に基づき、この方法はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療を超えた有望な手法となる可能性があり、より広範な「タンパク質回復」または細胞リプログラミングのプラットフォームとして機能し得ると指摘している。共同主導研究者が述べたように、「現在、非常に大きなタンパク質を置換できるようになったことを踏まえると、このプラットフォームおよび疾患に依存しないアプローチは、希少遺伝性疾患や従来の遺伝子治療の応用をはるかに超えた扉を開く可能性がある」。これにより、遺伝性疾患だけでなく、がん、自己免疫疾患、神経変性疾患、線維症、その他の慢性疾患などの後天性または変性プロセスによって失われたタンパク質の回復が可能になる可能性がある。