Deupirfenidoneが特発性肺線維症を対象とした第3相試験へ進展

特発性肺線維症の新規治療薬候補であるdeupirfenidoneは、第2b相試験の成功とFDAとの協議を経て、今年第3相試験で検証される予定である。FDAと欧州委員会は、抗線維化作用を持つ重水素化pirfenidoneであるdeupirfenidoneの後期開発を支援するため、希少疾病用医薬品指定を付与した。

この試験で良好な結果が得られれば、deupirfenidoneはFDA承認を受けるIPF治療薬として4剤目となる一歩手前まで到達することになる。現在、IPF治療のためにFDA承認されている治療薬は3剤ある:nerandomilast(JASCAYD; Boehringer Ingelheim)、nintedanib(OFEV; Boehringer Ingelheim)、pirfenidone(Esbriet; Genentech)である。経口ホスホジエステラーゼ-4B阻害薬であるnerandomilastは2025年に承認され、10年以上ぶりに承認された新規IPF治療薬である。

第2b相ELEVATE IPF試験において、IPF患者ではプラセボと比較して、deupirfenidone 825 mgを1日3回投与された群でベースラインから26週までのFVC低下が少なかった。プラセボでの肺機能低下と比較して、deupirfenidone 825 mg投与患者は、FDA承認用量であるpirfenidone 801 mg投与患者よりも約50%高い治療効果を示した(80.9% vs. 54.1%)。

Deupirfenidoneは次世代抗線維化薬であり、FDA承認されている3剤のIPF治療薬の1つであるpirfenidoneの重水素化体である。重水素化とは、選択的に水素原子をより重く安定した同位体である重水素に置き換えることであり、薬物の代謝分解を遅らせることを目的としている。このアプローチにより、忍容性を損なうことなく、より高い薬物曝露を達成し、有効性アウトカムを大幅に改善できる可能性がある。

Deupirfenidone 825 mgを1日3回投与した場合、プラセボと比較した肺機能低下の抑制率に基づき、pirfenidone 801 mgを1日3回投与した場合と比較して約50%高い治療効果を示した(80.9% vs. 54.1%)。この増強された効果は、同等用量のpirfenidoneと比較して約50%高い薬物曝露と関連していた。重要なことに、deupirfenidoneで達成された曝露量の増加は、忍容性の悪化を伴わなかった。

第3相SURPASS-IPF試験において、研究者らはdeupirfenidone対pirfenidoneを評価する予定である。最初の抗線維化薬が承認されてから10年以上、IPFにおいて本質的に成功した治療イノベーションは存在しなかった。2つの基軸となる抗線維化療法であるpirfenidoneとnintedanibは10年以上前に承認され、それ以降多数の後期開発が試みられたにもかかわらず、ほとんどのプログラムは有意な有用性を示すことができなかった。

過去のデータによると、米国でIPFとともに生きる人々のうち、承認された抗線維化薬による治療を開始したことがあるのは4人に1人のみである。Pirfenidoneとnintedanibは承認時には重要な進歩を示したが、有効性と忍容性の間の困難なバランスにより、実臨床での影響は限定的であった。両治療薬とも肺機能低下の抑制は控えめであり、副作用が用量最適化、治療開始、長期アドヒアランスを頻繁に制限している。

IPFに絶対的な治癒法はないものの、承認されている治療薬の多くは、単独または併用により疾患進行速度を遅らせることが示されている。3剤すべてがIPF患者における努力肺活量低下速度を遅らせることが示されている。圧倒的多数のIPF患者が、抗線維化薬による治療にもかかわらず、生活の質に頻繁に影響を及ぼす有害事象を経験している。調査対象となった106名の患者の大多数は、治療が「希望を与えてくれた」と述べ、疾患進行を遅らせるのに役立ったとしたが、約90%が治療の結果として少なくとも1つの有害事象を経験したと回答した。

特発性肺線維症を対象として第II相試験中の治療薬が少なくとも20剤あり、その大半がファーストインクラスの可能性を持つことから、今後2年間は線維化進行の中心となるシグナル伝達経路の特定と開発戦略の指針となる概念実証の結果が得られる見込みである。