Le deupirfénidone passe en essai de phase 3 pour la fibrose pulmonaire idiopathique

Le deupirfénidone, un nouveau traitement potentiel de la fibrose pulmonaire idiopathique, sera testé dans un essai de phase 3 cette année après un essai de phase 2b réussi et une réunion avec la FDA. La FDA et la Commission européenne ont accordé le statut de médicament orphelin pour soutenir le développement en phase avancée du deupirfénidone, un antifibrotique et une forme deutérée du pirfénidone.

Si cet essai donne des résultats positifs, le deupirfénidone serait un pas de plus vers son statut de quatrième traitement de la FPI à recevoir l'approbation de la FDA. Il existe actuellement 3 traitements approuvés par la FDA pour traiter la FPI : le nerandomilast (JASCAYD ; Boehringer Ingelheim), le nintedanib (OFEV ; Boehringer Ingelheim) et le pirfénidone (Esbriet ; Genentech). Le nerandomilast, un inhibiteur oral de la phosphodiestérase-4B, a été approuvé en 2025 et constitue le premier nouveau traitement de la FPI approuvé depuis plus de 10 ans.

Dans l'essai de phase 2b ELEVATE IPF, les patients atteints de FPI ont présenté un déclin moindre de la CVF entre le début de l'étude et 26 semaines avec trois doses quotidiennes de 825 mg de deupirfénidone par rapport au placebo. Par rapport au déclin de la fonction pulmonaire observé avec le placebo, les patients recevant 825 mg de deupirfénidone ont également présenté un effet thérapeutique 50 % supérieur à ceux recevant la dose approuvée par la FDA de 801 mg de pirfénidone (80,9 % contre 54,1 %).

Le deupirfénidone est un antifibrotique de nouvelle génération et une forme deutérée du pirfénidone, l'un des trois traitements approuvés par la FDA pour la FPI. La deutération consiste à remplacer certains atomes d'hydrogène par du deutérium, un isotope plus lourd et plus stable, dans le but de ralentir la dégradation métabolique du médicament. Cette approche peut offrir la possibilité d'atteindre une exposition médicamenteuse plus élevée qui pourrait améliorer significativement les résultats d'efficacité sans sacrifier la tolérabilité.

À une dose de 825 mg trois fois par jour, le deupirfénidone a démontré un effet thérapeutique environ 50 % supérieur au pirfénidone à 801 mg trois fois par jour, sur la base des réductions du déclin de la fonction pulmonaire par rapport au placebo (80,9 % contre 54,1 %). Cet effet renforcé était associé à une exposition médicamenteuse environ 50 % plus élevée par rapport au pirfénidone à des doses similaires. Il est important de noter que l'augmentation de l'exposition obtenue avec le deupirfénidone ne s'est pas accompagnée d'une détérioration de la tolérabilité.

Dans l'essai de phase 3 SURPASS-IPF, les chercheurs évalueront le deupirfénidone par rapport au pirfénidone. Pendant plus d'une décennie après l'approbation des premiers antifibrotiques, il n'y a eu essentiellement aucune innovation thérapeutique réussie dans la FPI. Les deux thérapies antifibrotiques de référence, le pirfénidone et le nintedanib, ont été approuvées il y a plus de 10 ans, et malgré de nombreux efforts de développement en phase avancée depuis lors, la plupart des programmes n'ont pas réussi à démontrer un bénéfice significatif.

Les données historiques suggèrent que seulement une personne sur quatre vivant avec la FPI aux États-Unis a déjà commencé un traitement avec un antifibrotique approuvé. Bien que le pirfénidone et le nintedanib aient représenté des avancées importantes au moment de leur approbation, leur impact dans le monde réel a été limité par un équilibre difficile entre efficacité et tolérabilité. Les deux thérapies n'offrent qu'un ralentissement modeste du déclin de la fonction pulmonaire, et leurs effets secondaires limitent fréquemment l'optimisation de la dose, l'initiation du traitement et l'observance à long terme.

Bien qu'il n'existe pas de remède absolu pour la FPI, de nombreux traitements approuvés, seuls ou en combinaison, se sont révélés capables de ralentir le taux de progression de la maladie. Les 3 médicaments ont démontré leur capacité à ralentir le taux de déclin de la capacité vitale forcée chez les patients atteints de FPI. Un nombre écrasant de patients atteints de FPI présentent des événements indésirables qui impactent fréquemment leur qualité de vie, malgré le traitement par antifibrotiques. Bien que la majorité des 106 patients interrogés aient déclaré que le traitement leur « donnait de l'espoir » et aidait à ralentir la progression de leur maladie, environ 90 % ont déclaré avoir présenté au moins 1 événement indésirable en raison du traitement.

Avec au moins 20 thérapies en phase II d'essais cliniques pour la fibrose pulmonaire idiopathique — la plupart avec un potentiel de première classe — les deux prochaines années devraient fournir des résultats de preuve de concept qui aideront à identifier les voies de signalisation les plus centrales dans la progression de la fibrose et à orienter la stratégie de développement.